Dr. Venugopal Gudipati
MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Mai 2021
Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Venugopal Gudipati, PhD, aus Anlass der in „Nature Immunology“ (IF 23.906) erschienenen Arbeit „Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen detection“.
Diese Studie über die Ineffizienz der Antigen-Erkennung von CAR T Zellen entstand in der Arbeitsgruppe von Assoc.-Prof. Dr. Dipl. Biochem. Johannes Huppa am Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie des Zentrums für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie (MUW) im Rahmen einer Kollaboration mit Prof. Dr. Michael Hudecek vom Universitätsklinikum Würzburg. Außerdem beteiligt waren die Arbeitsgruppen von Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr. Hannes Stockinger (MUW), Univ. Prof.in Dipl.-Ing.in Dr.in nat. techn. Renate Kunert (BOKU).
Kritische Schwachstelle in CARs aufgedeckt – mit dem Auftrag zur Entwicklung besserer CARs für hocheffiziente Krebs-Immuntherapien
Die CAR-T-Zelltherapie ist eine neuartige revolutionäre Krebsbehandlung, bei der T-Zellen von PatientInnen unter Anwendung neuester immunologischer Forschungsergebnisse gentechnisch so verändert werden, dass sie, nachdem sie den Betroffenen mittels Infusion wieder zurückgegeben wurden, Tumorzellen zerstören können. ForscherInnen der Medizinischen Universität Wien haben nun aufgeklärt, warum CAR-T-Zellen Tumorzellen, welche ihre Tumor-Antigene in geringerer Anzahl exprimieren, nicht mehr eliminieren. Ihre in Nature Immunology veröffentlichte Studie zeigt, dass CAR-T-Zellen in solchen Fällen die Signalübertragung nur unzureichend starten, obwohl sie das Antigen eigentlich sehr effizient binden1.
CAR-T-Zellen sind T-Zellen von PatientInnen, welche gentechnisch mit einem Chimären Antigen-Rezeptor (CAR) ausgestatten worden sind2. Diese binden das Tumorantigen direkt auf der Tumorzelle und lassen dann die T-Zellen zu Tumorkillern werden3. Die sogenannte CAR-T-Zell-Therapie ist eine vielversprechende Option für rund ein Fünftel der PatientInnen in Österreich, die jährlich am diffus großzelligen B-Zelllymphom oder an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden.
Bei bereits zugelassenen CAR-T-Zell-Therapien zur Behandlung von B-Zell Lymphomen wird ein bestimmtes Protein (CD19) auf der Tumor-Oberfläche durch scharf-gemachte CAR-T-Zellen erkannt4. Dockt der CAR nun in größerer Zahl an CD19 Moleküle an, veranlasst er die Zerstörung der Tumorzelle. Diese Art der Tumorantigen-Erkennung wird bei dieser Therapieform genutzt und eröffnet neben der bisherigen Standardtherapie (Immunchemotherapie) eine neue Behandlungsmöglichkeit für Krebs-PatientInnen, welche mit einer deutlichen Verlängerung der Lebenserwartung bis hin zur vollständigen Heilung einhergeht. Bemerkenswert ist, dass diese Therapieform bei Lymphomen, die gegenüber Standardtherapien äußerst resistent sind, wirkt.
Natürlich vorkommende T-Zellen, die virusinfizierte Zellen mit Hilfe ihres T-Zell Rezeptors erkennen und dann bekämpfen, benötigen dafür lediglich 1-5 virale Antigene5. „Unsere Studienergebnisse legen daher nahe, dass es zur nötigen Verbesserung der Antigenempfindlichkeit von CAR-T-Zellen und zur effizienten Bekämpfung von Tumoren unerlässlich ist, CARs zukünftig nach der Vorlage der Architektur der T-Zell-Rezeptoren zu entwerfen und nachzubauen. Wenn uns das gelingt, schöpfen wir große Hoffnungen, künftig über hochsensitive und hocheffiziente CARs zu verfügen“, erklären die Studienautoren. Das könnte auch dazu führen, dass man CAR-T-Zellen auch effektiv bei einer Vielzahl anderen Tumorarten mit geringer Tumorantigen-Expression einsetzen könnte.
Wissenschaftliches Umfeld
Venugopal Gudipati und Johannes Huppa vom Institut für Hygiene und Angewandte Immunologie der Medizinischen Universität Wien und Lead-Autoren der Studie, haben nun mit Hilfe einer hochsensitiven Einzelmolekül-Mikroskopie-Methode (mit der man einzelne Moleküle ganz genau analysieren kann) und in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg und der BOKU in Wien herausgefunden, dass dieser Erkennungsmechanismus bei Tumorzellen, die ihre Antigendichte herunterreguliert haben, nicht mehr funktioniert, was in rund 50 Prozent der Behandlungen zu Tumorrückfällen führt. Sie konnten zeigen, dass CAR-T-Zellen mindestens 1.000 Antigene benötigen, um ausreichend für eine Killer-Antwort stimuliert zu werden.
Zur Person
Dr. Venugopal Gudipati begann seine Karriere in den Naturwissenschaften im Rahmen seiner Bachelor-Studiums der Biotechnologie an der Andhra University in Visakhapatnam, Indien. Er zog in der Folge nach Schottland, um einen Master in Research an der University of Glasgow zu erwerben. In dieser Zeit entwickelte er eine besondere Leidenschaft für angewandte Wissenschaft und entschied sich für eine Forschungskarriere, welche er mit seinem Doktorat an der Technischen Universität Graz mit Spezialisierung im Bereich der Protein-Biochemie fortsetze. Zum Ende seines PhD-Studiums entwickelte Dr. Gudipati besonderes Interesse, komplexen Signalwegen in lebenden Zellen mithilfe von Bildgebungstechniken nachzuforschen. Als Postdoc schloss er sich dem Team von Prof. Johannes Huppa an der Meduni Wien an, um neue Wege zu etablieren, entscheidende Parameter in der Antigen-Erkennung von T-Zellen mittels quantitativer und hochauflösender Live-Cell und molekularer Imaging-Methoden zu bestimmen.
Ausgewählte Literatur
- Gudipati, V. et al. Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity. Nat Immunol 21, 848-856 (2020).
- Hopfinger, G., Jager, U. & Worel, N. CAR-T Cell Therapy in Diffuse Large B Cell Lymphoma: Hype and Hope. Hemasphere 3, e185 (2019).
- Maude, S.L. et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 371, 1507-1517 (2014).
- June, C.H. & Sadelain, M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. N Engl J Med 379, 64-73 (2018).
- Purbhoo, M.A., Irvine, D.J., Huppa, J.B. & Davis, M.M. T cell killing does not require the formation of a stable mature immunological synapse. Nat Immunol 5, 524-530 (2004).