2023 April - Iris Ertl

Dr.in Iris Ertl, PhD

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, April 2023

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Frau Dr.ⁱⁿ Iris Ertl aus Anlass der im Top-Journal „European Urology“ (IF 24.344) erschienenen Arbeit „Molecular and Pharmacological Bladder Cancer Therapy Screening: Discovery of Clofarabine as a Highly Active Compound“ (1). Die translationale Studie entstand an der Universitätsklinik für Urologie in enger Zusammenarbeit mit dem Team von Univ.-Prof. Dr. Walter Berger am Zentrum für Krebsforschung der MedUni Wien, sowie der Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. Stefan Kubicek am CEMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin.

Identifizierung von Clofarabin als vielversprechende neue Therapie für verschiedene Arten von Blasenkrebs

Blasenkrebs gehört mit ca. 550.000 jährlichen Neuerkrankungen und 200.000 Todesfällen weltweit zu den häufigsten Malignitäten. Neben dem individuellen Leid der Patient:innen und ihrer Angehörigen ist Blasenkrebs auch ein großes sozio-ökonomisches Problem, da er zu einer der kostenintensivsten Krebsarten zählt. Trotz großer Fortschritte in den letzten Jahren sind die Behandlungsmöglichkeiten, v.a. bei Tumoren, die erst in fortgeschrittenen Stadien erkannt werden, nach wie vor sehr begrenzt.

Ein Faktor, der die Entwicklung neuer Therapien erheblich erschwert, ist die Tatsache, dass verschiedene Blasentumore sich in ihren molekularen Eigenschaften stark voneinander unterscheiden und dadurch unterschiedlich auf vorhandene Medikamente ansprechen.

Um neue Therapien zu identifizieren wurde eine umfangreiche Sammlung von Blasenkrebszelllinien molekular charakterisiert und 23 Zellkulturen, die unterschiedliche Stadien und Unterarten von Blasenkrebs repräsentieren, ausgewählt. Anschließend wurde eine umfassende Untersuchung („Screening“) durchgeführt um die Wirksamkeit von über 1700 chemischen Substanzen zu untersuchen. Dabei wurden über 470 Wirkstoffe mit wachstumshemmenden Effekten identifiziert, darunter eine Vielzahl von Chemotherapeutika, aber auch Medikamente gegen z.B. Malaria, parasitäre Erkrankungen und verschiedene psychische Störungen.

Eine dieser Substanzen, Clofarabin, die momentan für die Behandlung von Leukämien in Kindern eingesetzt wird, wurde eingehender untersucht. Unter anderem wurden die Effekte der Substanz in Zellkulturen nachgewiesen, die an der Meduni Wien direkt aus Blasentumoren angezüchtet wurden. Zwei dieser Zelllinien, die aus Patient:innen mit verschiedenen Arten von Blasenkrebs stammen, wurden genutzt, um Mausmodelle zu etablieren, in denen Clofarabin getestet wurde. Neben einem "konventionellen" Urothelkarzinom, der häufigsten Form des Blasenkrebs, ist es auch gelungen, ein Tiermodell für ein "sarkomatoides Karzinom" zu etablieren. Dies ist eine seltene Unterart von Blasenkrebs, für die es momentan keine wirksamen medikamentösen Therapien gibt. Während Clofarabin bei Mäusen mit konventionellem Urothelkarzinom eine komplette Heilung bewirkte, wurde in den Tieren mit sarkomatoiden Karzinomen ein massives, nachhaltiges Schrumpfen der Tumore erzielt.

Die bisherigen Ergebnisse lassen vermuten, dass Clofarabin eine neue, vielversprechende Therapiemöglichkeit darstellt, die erheblich dazu beitragen könnte, Patient:innen-Leid zu verringern. Klinische Studien sollen noch innerhalb dieses Jahres an der Universitätsklinik für Urologie gestartet werden.

Wissenschaftliches Umfeld

Dr.ⁱⁿ Ertl begann ihre wissenschaftliche Tätigkeit in der Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Rainer de Martin am Institut für Gefäßbiologie und Thromboseforschung der Medizinischen Universität Wien. Nach Abschluss ihrer Diplomarbeit verbrachte sie für ihr PhD-Studium fünf Jahre in Barcelona, Spanien, wo sie in der Forschungsgruppe von Dr. Julián Cerón am Bellvitge Biomedical Research Institute tätig war. Neben anderen Projekten beschäftigte sie sich dort hauptsächlich mit der Funktion von chromatin-remodellierenden SWI/SNF Komplexen im Modellorganismus Caenorhabditis elegans (2)(3)(4). Seit 2016 ist Dr.ⁱⁿ Ertl an der Universitätsklinik für Urologie im Forschungslabor von Univ.-Prof. Dr. Shahrokh Shariat tätig, wo sie sich mit der Erforschung verschiedener urogenitaler Malignitäten befasst (5)(6)(7). Der Hauptfokus ihrer Arbeit liegt auf der Etablierung von neuen Modellen für verschiedene Arten von Urothelkarzinomen, sowie der Identifizierung neuer Therapien für Blasenkrebs. Das prämierte Projekt enstand in enger Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe um Univ.-Prof. Dr. Walter Berger am Zentrum für Krebsforschung, dem Institut für Pathologie der Medizinischen Universität Wien, sowie dem Team von Univ.-Prof. Dr. Stefan Kubicek am CEMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin. Das Protokoll für die daraus resultierenden klinischen Studien wurde vom Team der Universitätsklink für Urologie unter intensiver Beratung von Univ.-Prof. Dr. Markus Zeitlinger vom Institut für Klinische Pharmakologie erarbeitet. Weitere Kollaborationspartner von Dr.ⁱⁿ Ertl sind bespielsweise Forscher der Weill Cornell University in New York, USA, sowie der Semmelweis Universität in Budapest, Ungarn.

Dr.ⁱⁿ Ertl hat im Zuge ihrer Forschungstätigkeit Stipendien bzw. Forschungsförderungen des L’Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge und des Jubiläumsfonds der Österreichischen Nationalbank (OeNB) erhalten.

Zur Person

Dr.ⁱⁿ Ertl wuchs in Seeboden am Millstättersee in Kärnten auf und studierte allgemeine Biologie mit der Spezialisierung auf Genetik/Mikrobiologie an der Universität Wien. Nach ihrem Diplomstudium absolvierte sie das PhD-Programm der Biomedizin an der Universität Pompeu Fabra in Barcelona, Spanien. Neben ihrer Forschungstätigkeit ist Dr.ⁱⁿ Ertl auch als Diplomarbeitsbetreuerin in der Lehre tätig.

Ausgewählte Literatur

1. Ertl IE, Lemberger U, Ilijazi D, Hassler MR, Bruchbacher A, Brettner R, et al. Molecular and Pharmacological Bladder Cancer Therapy Screening: Discovery of Clofarabine as a Highly Active Compound. Eur Urol. 2022 Sep;82(3):261-270. doi: 10.1016/j.eururo.2022.03.009.

2. Cornes E, Porta-De-La-Riva M, Aristizábal-Corrales D, Brokate-Llanos AM, García-Rodríguez FJ, Ertl I, et al. Cytoplasmic LSM-1 protein regulates stress responses through the insulin/IGF-1 signaling pathway in Caenorhabditis elegans. RNA. 2015 Sep;21(9):1544-53. doi: 10.1261/rna.052324.115.

3. Ertl I, Porta-De-La-Riva M, Gómez-Orte E, Rubio-Peña K, Corrales D, Cornes E, et al. Functional interplay of two paralogs encoding SWI/SNF chromatin-remodeling accessory subunits during Caenorhabditis elegans development. Genetics. 2016 Mar;202(3):96 1-75. doi: 10.1534/genetics.115.183533.

4. Xu T, Park S, Giaimo BD, Hall D, Ferrante F, Ho DM, Hori K, Ertl I, et al. RBPJ/CBF1 interacts with L3MBTL3/MBT1 to promote repression of Notch signaling via histone demethylase KDM1A/LSD1. EMBO J. 2017 Nov 2;36(21):3232-3249. doi: 10.15252/embj.201796525.

5. Ilijazi D, Pulverer W, Ertl IE, Lemberger U, Kimura S, Abufaraj M, et al. Discovery of Molecular DNA Methylation-Based Biomarkers through Genome-Wide Analysis of Response Patterns to BCG for Bladder Cancer. Cells. 2020 Aug 5;9(8):1839. doi: 10.3390/cells9081839.

6. Trimmel B, Oszwald A, Diemand C, Ertl IE, Lemberger U, Bruchbacher A, et al. Evaluation of APOBEC3 expression as prognostic marker in squamous cell carcinoma of the penis. Sci Rep. 2022 Jul 28;12(1):12911. doi: 10.1038/s41598-022-17056-8.

7. Ertl IE, Brettner R, Kronabitter H, Mohr T, Derdak S, Jeitler M, et al. The SMARCD Family of SWI/SNF Accessory Proteins Is Involved in the Transcriptional Regulation of Androgen Receptor-Driven Genes and Plays a Role in Various Essential Processes of Prostate Cancer. Cells. 2022 Dec 28;12(1):124. doi: 10.3390/cells12010124.