2023 Dezember - Tanja Limberger

Dipl.-Ing.in Tanja Limberger

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Dezember 2023

Die “Researcher of the Month”-Jury zeichnet in diesem Monat Fr. Dipl.-Ing.ⁱⁿ Tanja Limberger für die im Top-Journal “Molecular Cancer” (IF41.4) publizierte Studie „KMT2C methyltransferase domain regulated INK4A expression suppresses prostate cancer metastasis” aus [1]. Die Studie entstand am Klinischen Institut für Pathologie der MedUni Wien in der Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr.med.univ. Lukas Kenner im Zuge eines gemeinsamen Projektes mit CBmed (Center for Biomarker Research in Medicine) und in Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin der MedUni Wien, dem Central European Institute of Technology an der Masaryk University sowie Forschungsgruppen an der VetMedUni Wien, der Christian-Albrechts-University Kiel und der Universität Cambridge.

Krebs-typische Mutationen in der Histone-Methyltransferase KMT2C förderen die Metastasierung von Prostatakarzinomen In Vivo

Jährlich werden über 1.4 Millionen neue Fälle von Prostatakarzinomen detektiert [2]. Während der Krebs bei einem Großteil der Patienten nur sehr langsam voranschreitet, entwickelt sich in einigen Fällen ein metastasierendes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom. Eine Heilung ist in diesem Stadium nicht mehr möglich und die Lebenserwartung des Patienten verbleibt trotz therapeutischer Intervention gering. Ein Mangel an prognostischen Markern, die eine Stratifizierung von Prostatakarzinomen in langsam-wachsende und aggressive Tumore bereits im Frühstadium erlauben, erschwert die Wahl einer optimierten Behandlungsstrategie [3]. Im Zuge von Exom-Sequenzierungen wurde eine Vielzahl an Mutationen in epigenetischen Regulatoren in Prostatakarzinomen entdeckt [4]. Unter den am häufigsten betroffenen Genen findet sich KMT2C, dessen Funktion es ist, Histone zu methylieren und dadurch die Genexpression der Zelle zu beeinflussen [5]. Welche Auswirkungen diese Mutationen auf die Entwicklung des Prostatakarzinoms haben, konnte bisher noch nicht geklärt werden.

Die nun von Limberger et al. 2022 (Molecular Cancer) publizierte Studie [1] zeigt anhand von Patientendaten und einem transgenen Prostatakrebs-Mausmodell, dass Mutationen, die zu einem Verlust der katalytischen aktiven Domäne von KMT2C führen, eine Metastasierung des Karzinoms begünstigen und dadurch eine drastische Reduktion der Lebenserwartung hervorrufen. Konkret wurde die Art und Häufigkeit von KMT2C Mutationen in verschiedenen Krebsstadien in öffentlich zugänglichen Datenbanken untersucht. Basierend auf diesen Erkenntnissen konnte ein transgenes Prostatakrebs-Mausmodell etabliert werden, das auf der Kombination der Deletion eines klassischen Tumorsuppressors, PTEN, und der katalytisch aktiven Domäne von KMT2C in der Prostata von Versuchsmäusen beruht. Durch die Analyse des Krankheitsverlaufs im Tiermodell und die Charakterisierung des entstehenden Prostatatumor-Gewebes wurde eine begünstigte Metastasierung von KMT2C-mutierten Tumoren festgestellt und der Verlust eines zentralen Zellzyklus-Repressors, p16INK4A, als möglicher Auslöser dieses Phänotyps identifiziert. Ein Vergleich mit Sequenzierungsdaten von Prostatakrebs Patienten, bei denen KMT2C Mutationen gefunden wurden, zeigt, dass Veränderungen im Expressionsmuster in Patientenproben denen im Tiermodell ähnlich sind. Weiters konnte gezeigt werden, dass KMT2C-mutierte Prostatakarzinome auch beim Menschen zu einer signifikanten Verschlechterung der Prognose führen

Wissenschaftliches Umfeld

Frau Dipl.-Ing.ⁱⁿ Tanja Limberger arbeitete zunächst während ihres Diplomstudiums und dann als PhD-Studentin in der Forschungsgruppe von Prof. Lukas Kenner, die sich mit der Erforschung genetischer Veränderungen im anaplastischen großzelligen Lymphom und Prostatakrebs beschäftigt [6-8]. Im Zuge ihres PhD-Studiums fokussierte sie sich auf epigenetische Mechanismen, die in der Onkogenese von Prostatakarzinomen eine Rolle spielen. Die daraus entstandene Forschungsarbeit führte zu wichtigen Erkenntnissen bezüglich des Einflusses eines häufig mutierten epigenetischen Regulators, KMT2C, auf die Metastasierung von Prostatakrebs [1]. An der Arbeit waren neben dem Klinischen Institut für Pathologie der MedUni Wien und CBmed (Center for Biomarker Research in Medicine), einem von der Österreichischen Forschungs-Förderungsgesellschaft (FFG) geförderten COMET K1-Zentrum, auch die Universitätsklinik für Nuklearmedizin, sowie Forschungsgruppen am Central European Institute of Technology an der Masaryk University, an der VetMedUni Wien, der Christian-Albrechts-University Kiel und der Universität Cambridge beteiligt.

Die oben genannte Arbeit wurde bereits mit mehreren renommierten Wissenschaftspreisen, wie dem CCC-TRIO award und dem Carl von Rokitansky-Preis, geehrt.

Zur Person

Frau Dipl.-Ing.ⁱⁿ Tanja Limberger studierte von 2008-2014 Biotechnologie an der Universität für Bodenkultur in Wien und beschäftigte sich bereits während ihrer Masterarbeit mit molekularen Mechanismen der Onkogenese. Im Zuge ihres PhD-Studiums an der Medizinischen Universität Wien in der Arbeitsgruppe von Prof. Lukas Kenner fokussierte sie sich auf epigenetische Deregulationen im Prostatakarzinom. Seit 2021 ist sie am Center for Biomarker Research in Medicine (CBmed) angestellt, wo sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin an der Entwicklung von PET Tracern gegen das in der Onkologie relevante Protein PD-L1 mitwirkt. 2022 hat Tanja Limberger im Rahmen ihrer Tätigkeit bei CBmed eine Projektleitungsfunktion übernommen, im Zuge derer sie sich mit dem Einfluss von Mikroplastik auf die Entstehung von Darmkrebs befasst.

Ausgewählte Literatur

1. Limberger, T., et al., KMT2C methyltransferase domain regulated INK4A expression suppresses prostate cancer metastasis. Mol Cancer, 2022. 21(1): p. 89.

2. Siegel, R.L., et al., Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin, 2022. 72(1): p. 7-33.

3. Rebello, R.J., et al., Prostate cancer. Nat Rev Dis Primers, 2021. 7(1): p. 9.

4. Armenia, J., et al., The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer. Nat Genet, 2018. 50(5): p. 645-651.

5. Rao, R.C. and Y. Dou, Hijacked in cancer: the KMT2 (MLL) family of methyltransferases. Nat Rev Cancer, 2015. 15(6): p. 334-46.

6. Oberhuber, M., et al., STAT3-dependent analysis reveals PDK4 as independent predictor of recurrence in prostate cancer. Mol Syst Biol, 2020. 16(4): p. e9247.

7. Garces de Los Fayos Alonso, I., et al., PDGFRbeta promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma. Mol Cancer, 2022. 21(1): p. 172.

8. Prutsch, N., et al., Dependency on the TYK2/STAT1/MCL1 axis in anaplastic large cell lymphoma. Leukemia, 2019. 33(3): p. 696-709.

   Publikationsliste der Erstautorin

   		IF	Year
   1.	KMT2C methyltransferase domain regulated INK4A expression suppresses prostate cancer metastasis. Limberger T, Schlederer M, Trachtová K, Garces de Los Fayos Alonso I, Yang J, Högler S, Sternberg C, Bystry V, Oppelt J, Tichý B, Schmeidl M, Kodajova P, Jäger A, Neubauer HA, Oberhuber M, Schmalzbauer BS, Pospisilova S, Dolznig H, Wadsak W, Culig Z, Turner SD, Egger G, Lagger S, Kenner L.; Molecular Cancer	41.44	2022
   2.	PDGFRβ promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma. Garces de Los Fayos Alonso I, Zujo L, Wiest I, Kodajova P, Timelthaler G, Edtmayer S, Zrimšek M, Kollmann S, Giordano C, Kothmayer M, Neubauer HA, Dey S, Schlederer M, Schmalzbauer BS, Limberger T, Probst C, Pusch O, Högler S, Tangermann S, Merkel O, Schiefer AI, Kornauth C, Prutsch N, Zimmerman M, Abraham B, Anagnostopoulos J, Quintanilla-Martinez L, Mathas S, Wolf P, Stoiber D, Staber PB, Egger G, Klapper W, Woessmann W, Look TA, Gunning P, Turner SD, Moriggl R, Lagger S, Kenner L.; Molecular Cancer	41.44	2022
   3.	STAT3-dependent analysis reveals PDK4 as independent predictor of recurrence in prostate cancer. Oberhuber M, Pecoraro M, Rusz M, Oberhuber G, Wieselberg M, Haslinger P, Gurnhofer E, Schlederer M, Limberger T, Lagger S, Pencik J, Kodajova P, Högler S, Stockmaier G, Grund-Gröschke S, Aberger F, Bolis M, Theurillat JP, Wiebringhaus R, Weiss T, Haitel A, Brehme M, Wadsak W, Griss J, Mohr T, Hofer A, Jäger A, Pollheimer J, Egger G, Koellensperger G, Mann M, Hantusch B, Kenner L.; Molecular Systems Biology	11.43	2020
   4.	Dependency on the TYK2/STAT1/MCL1 axis in anaplastic large cell lymphoma. Prutsch N, Gurnhofer E, Suske T, Liang HC, Schlederer M, Roos S, Wu LC, Simonitsch-Klupp I, Alvarez-Hernandez A, Kornauth C, Leone DA, Svinka J, Eferl R, Limberger T, Aufinger A, Shirsath N, Wolf P, Hielscher T, Sternberg C, Aberger F, Schmoellerl J, Stoiber D, Strobl B, Jäger U, Staber PB, Grebien F, Moriggl R, Müller M, Inghirami GG, Sanda T, Look AT, Turner SD, Kenner L, Merkel O.; Leukemia	11.53	2019