Dr.in Ines Garces de los Fayos Alonso
MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Jänner 2023
Die "Researcher of the Month"-Jury zeichnet in diesem Monat Frau Dr.in Ines Garces de los Fayos Alonso für die Arbeit "PDGFRβ promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma" [1] aus, die im Top-Journal "Molecular Cancer" (IF 41.4) veröffentlicht wurde. Die multidisziplinäre Studie wurde im Rahmen des Doktoratsstudiums von Dr.in Ines Garces de los Fayos Alonso am Institut für Pathologie in der Forschungsgruppe von Univ.-Prof. Dr. Lukas Kenner (Leiter der Abteilung für Experimentelle Pathologie, MedUniWien sowie der Abteilung für Labortierpathologie, VetMed Universität Wien) in Zusammenarbeit mit Dr.in rer.nat Sabine Lagger (Gruppenleiterin an der Abteilung für Labortierpathologie, VetMed Universität Wien) und internationalen Kooperationspartnern in Großbritannien, den USA, Kanada und Deutschland durchgeführt.
PDGFRB acts as a double edge sword in aggressive Non-Hodgkin Lymphoma
Das anaplastische großzellige Lymphom (ALCL) ist ein aggressiver Subtyp eines Non-Hodgkin-Lymphoms, das von Immun-T-Zellen ausgeht und häufig Kinder und junge Erwachsene betrifft. Die meisten dieser Tumoren exprimieren ein onkogenes Fusionsprotein, der anaplastischen Lymphom-Kinase (ALK), das die Tumorentstehung fördert. Die Bekämpfung dieses onkogenen Fusionsproteins ist hochwirksam, führt aber häufig zu Rückfällen.
Frühere Erkenntnisse aus dem Kenner-Labor haben einen alternativen Rezeptor, den Platelet Derived Growth Factor Receptor Beta (PDGFRβ), identifiziert, der wie eine Antenne wirkt, die externe Signale aufnimmt und die Agressivität der Tumore fördert. Darüber hinaus führte die Hemmung des PDGFRβ durch Imatinib zur erfolgreichen „lastline“ Behandlung eines Patienten, der wiederholt Tumor Rezidive erlitten hatte. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und das Ausmaß, in dem PDGFRβ zum erfolgreichen Ansprechen auf Imatinib beitrug, blieben jedoch ungeklärt.
In dieser Studie stratifizierten Dr.in Garces de los Fayos Alonso und Kolleg:innen die Patient:innen nach der PDGFRβ-Expression und stellten fest, dass PDGFRβ mit einem aggressiveren Krankheitsbild korreliert. Um diese Effekte genauer zu untersuchen, erzeugten die Forscher:innen ein transgenes Mausmodell, das die menschliche Krankheit nachahmt, entweder mit oder ohne PDGFRβ-Expression. Eine Analyse dieses Mausmodells ergab, dass der von PDGFRβ regulierte Signalweg über STAT5 (Signal Transducer and Activator of Transcription 5) verläuft. Die Autor:innen wiesen auch nach, dass die Hemmung des Signalwegs entweder stromaufwärts durch gezielte Beeinflussung von PDGFRβ oder stromabwärts durch Hemmung seiner Mediatoren eine wirksame therapeutische Strategie für Patient:innen mit Rückfällen darstellt.
Zusammenfassend kamen die Autor:innen zu dem Schluss, dass die Signalachse wie ein zweischneidiges Schwert wirkt, das bösartigen Zellen einen selektiven Vorteil verschafft, der ihr karzinogenes Potenzial erhöht, und gleichzeitig einen alternativen Weg für eine pharmakologische Hemmung bietet. Darüber hinaus liefern Garces de los Fayos Alonso et al. eine Begründung für die Einbeziehung der PDGFRβ- und STAT5-Expression als diagnostische Biomarker bei Patient:innen mit ALCL.
Wissenschaftliches Umfeld
2016 war Dr.in Ines Garces de los Fayos Alonso eine von 15 ausgewählten Studierenden der EU-Forschungsinitiative für ALK-assoziierte Malignome (ERIA), einem Marie Sklodowska-Curie ITN, und begann ihr Doktoratsstudium in der Gruppe von Univ.-Prof. Dr.med Lukas Kenner. Ihre PhD-Forschung, die sie an der Medizinischen Universität Wien und der VetMed Universität durchführte, konzentrierte sich auf Immunonkologie. Die Arbeit in Labors, die sich auf die Pathologie von Kleintieren konzentrieren, ermöglichte es ihr, ein tiefgreifendes Verständnis für die Bedeutung von Tiermodellen und die kritische Rolle, die diese bei der Übertragung von Forschungsergebnissen vom Labor in die Praxis spielen, zu entwickeln. An der VetMed Universität analysierte sie eine Vielzahl von transgenen Mausmodellen und arbeitete mit zertifizierten Patholog:innen zusammen, um zu entschlüsseln, wie neuartige Medikamente die Progression von Lymphomen in vivo beeinflussen. Über die MedUni Wien hatte sie Zugang zu großen Patientenkohorten und stand in engem Kontakt mit Kliniker:innen.
Über das Marie Sklodowska-Curie ITN nahm Dr.in Ines Garces de los Fayos Alonso an mehreren Fortbildungsveranstaltungen teil, wie dem Kurs "Business in Science" an der University of Cambridge oder dem Kurs "Introduction to Bioethics" am Centre de Recherches en Cancerologie de Toulouse. Im September 2019 hatte sie die Möglichkeit, ihr Verständnis für transgene Mausmodelle im Rahmen eines Praktikums bei Charles Rivers Laboratories weiter auszubauen. Darüber hinaus profitierte die junge Forscherin durch dieses EU-ITN von soliden internationalen Kooperationen, vor allem mit der University of Cambridge und der Charité Berlin. Dieses Netzwerk von Kooperationen führte zu mehreren wissenschaftlichen Veröffentlichungen in internationalen, von Expert:innen begutachteten Zeitschriften [2-4], darunter zwei Erstautoren-Publikationen [1,5].
Zur Person
Dr.in Ines Garces de los Fayos Alonso wurde 1994 in Brüssel geboren und wuchs in Jordanien und Litauen auf. Während ihres Studiums der Biomedizinischen Wissenschaften (B.Sc Hons.) an der Universität Durham entwickelte sie ein Interesse an Zellmorphologie und Krebsforschung. Diese Interessen verfolgte sie während ihres Masters by Research (M.Res) in Großbritannien, wo sie den Einfluss von Kernhüllenproteinen auf die Aufrechterhaltung der Membransteifigkeit und die Beeinflussung der Metastasierung von Brustkrebs untersuchte. Im Jahr 2016 erhielt sie ein Marie-Sklodowska-Curie Stipendium und begann ihre PhD an der MedUni Wien.
Neben ihrer primären Forschungstätigkeit ist Dr.in Ines Garces de los Fayos Alonso in verschiedene außeruniversitäre Aktivitäten involviert, wie z.B. die Betreuung von Student:innen im Labor, die Lehrtätigkeit für Masterstudent:innen und die aktive Mitgliedschaft in einer Handvoll internationaler Vereinigungen. Darüber hinaus wurde die Arbeit der jungen Forscherin durch mehrere Auszeichnungen wie den Stiftung Diagnostik Hilft Eppendorf Award und den European Association of Cancer Research (EACR) Bursary Award gewürdigt.
Ausgewählte Literatur
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Garces de Los Fayos Alonso I., Zujo L., Wiest I., Kodajova P., Timelthaler G., Edtmayer S., Zrimšek M., Kollmann S., Giordano C., Kothmayer M., Neubauer H.A., Dey S., Schlederer M., Schmalzbauer B.S., Limberger T., Probst C., Pusch O., Högler S., Tangermann S., Merkel O., Schiefer A.I., Kornauth C., Prutsch N., Zimmerman M., Abraham B., Anagnostopoulos J., Quintanilla-Martinez L., Mathas S., Wolf P., Stoiber D., Staber P.B., Egger G., Klapper W., Woessmann W., Look T.A., Gunning P., Turner S.D., Moriggl R., Lagger S., Kenner L. PDGFRβ promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma. Mol Cancer. 2022.
doi: 10.1186/s12943-022-01640-7
IF: 41.4 -
Sorger H., Dey S., Vieyra-Garcia P.A., Pölöske D., Teufelberger A.R., de Araujo E.D., Sedighi A., Graf R., Spiegl B., Lazzeri I., Braun T., Garces de los Fayos Alonso I., Schlederer M., Timelthaler G., Kodajova P., Pirker C., Surbek M., Machtinger M., Graier T., Perchthaler I., Pan Y., Fink-Puches R., Cerroni L., Ober J., Otte M., Albrecht J.D., Tin G., Abdeldayem A., Manaswiyoungkul P., Olaoye O.O., Metzelder M.L., Orlova A., Berger W., Wobser M., Nicolay J.P., André F., Nguyen V.A., Neubauer H.A., Fleck R., Merkel O., Herling M., Heitzer E., Gunning P.T., Kenner L., Moriggl R. and Wolf P. Blocking STAT3/5 through direct or upstream kinase targeting in leukemic cutaneous T-cell lymphoma. EMBO Mol Med. 2022. doi: 10.15252/emmm.20211520
IF: 14.3 -
Limberger T., Schlederer M., Trachtová K., Garces de Los Fayos Alonso I., Yang J., Högler S., Sternberg C., Bystry V., Oppelt J., Tichý B., Schmeidl M., Kodajova P., Jäger A., Neubauer H.A., Oberhuber M., Schmalzbauer B.S., Pospisilova S., Dolznig H., Wadsak W., Culig Z., Turner S.D., Egger G., Lagger S., Kenner L. KMT2C methyltransferase domain regulated INK4A expression suppresses prostate cancer metastasis. Mol Cancer. 2022.
doi: 10.1186/s12943-022-01542-8
IF: 41.4 -
Trigg R.M., Lee L.C., Prokoph N., Jahangiri L., Reynolds C.P., Amos Burke G.A., Probst N.A., Han M., Matthews J.D., Lim H.K., Manners E., Martinez S., Pastor J., Blanco-Aparicio C., Merkel O., Garces de Los Fayos Alonso I., Kodajova P., Tangermann S., Högler S., Luo J., Kenner L., Turner S.D. The targetable kinase PIM1 drives ALK inhibitor resistance in high-risk neuroblastoma independent of MYCN status. Nat Commun. 2019.
doi: 10.1038/s41467-019-13315-x
IF: 17.6 -
Garces de Los Fayos Alonso I., Liang H.C., Turner S.D., Lagger S., Merkel O., Kenner L. The Role of Activator Protein-1 (AP-1) Family Members in CD30-Positive Lymphomas. Cancers (Basel). 2018.
doi: 10.3390/cancers10040093
IF: 6.5