2023 März - Matthäus Metz

Dr. Matthäus Metz

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, März 2023

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Matthäus Metz aus Anlass der im Top-Journal „Cell Metabolism“ (IF 31.4) erschienenen Arbeit „Leptin increases hepatic triglyceride export via a vagal mechanism in humans“ [4]. Die multidisziplinäre Studie entstand im Rahmen seines PhD Studiums an der klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel in der Arbeitsgruppe von Assoc.Prof. Priv.-Doz. Dr. Thomas Scherer (Stv. Leiter der Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel) in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Ao.Prof. Dipl.-Ing. Dr. Herbert Stangl (Institut für Medizinische Chemie), der Arbeitsgruppe von Prof. Aivar Lookene (Department of Chemistry, Tallinn University of Technology, Estonia), oProf. Dr. Michael Trauner (Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III), Ao.Univ.-Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Gabriela Berlakovich und Priv.-Doz. Dr. Georg Györi (Klinische Abteilung für Transplantation, Universitätsklinik für Allgemeinchirurgie) und Univ.-Prof. Dr. Michael Roden (Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Research at Heinrich Heine University).

Wie Leptin beim Menschen den Leberfettgehalt reguliert – eine Kurzfassung unserer rezenten Publikation

Die Häufigkeit der Nicht-alkoholischen Fettleber (NAFLD), der hepatischen Manifestation des metabolischen Syndroms, wird in den kommenden Jahrzehnten drastisch zunehmen [1]. Aktuell sind die Therapiemöglichkeiten jedoch limitiert [2]. Daher ist ein tieferes Verständnis über die Regulation des Leberfettgehalts notwendig, um neue, effektivere Therapien entwickeln zu können. 

Die Identifizierung von Leptin hat das Verständnis der Energiehomöostase sowie der Adipositas und der assoziierten metabolischen Erkrankungen wesentlich verändert. Leptin wird von Adipozyten produziert, zirkuliert proportional zur Fettmasse und wird akut durch die Nahrungsaufnahme reguliert [3]. Es spiegelt daher die aktuelle Energieverfügbarkeit wieder. Über Leptin-Rezeptoren im Gehirn reguliert das Hormon primär die Nahrungsaufnahme, hat jedoch auch direkten Einfluss auf den systemischen Stoffwechsel [3]. Das humane, rekombinante Leptin (Metreleptin) wird erfolgreich zur Behandlung der metabolischen Komplikationen bei Lipodystrophie eingesetzt. Bei diesen Patienten senkt Metreleptin den Leberfettgehalt unabhängig von der Nahrungsaufnahme [4]. Der zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch nicht bekannt.

In einer zuvor an Ratten durchgeführten Studie konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass Leptin über das Gehirn und den Nervus vagus die Freisetzung von Lipiden aus der Leber rasch stimuliert, die Neusynthese von Lipiden inhibiert und damit den Leberfettgehalt unabhängig von der Nahrungsaufnahme senkt [5]. Ziel der hier präsentierten Studie war es, herauszufinden, ob ein ähnlicher Mechanismus die anti-steatotischen Effekte beim Menschen erklären könnte. Wir beobachteten, dass eine einmalige Metreleptin-Injektion auch bei gesunden, jungen Männern die Freisetzung von Lipiden aus der Leber stimuliert und damit den Leberfettgehalt senkt. Dieser Effekt von Metreleptin blieb jedoch bei metabolisch gesunden, lebertransplantierten Patienten, denen die autonome Innervation der Leber fehlt, aus. Im Gegensatz dazu führte die direkte Stimulation des Nervus vagus durch Scheinessen, einem physiologischen Vagusreiz, zu einer Zunahme der Lipidfreisetzung, ähnlich wie nach Metreleptin-Injektion. Unsere Ergebnisse legen daher nahe, dass Leptin vermutlich auch beim Menschen den Leberfettgehalt durch Steigerung der Lipidfreisetzung senkt und dass dieser, von der Nahrungsaufnahme unabhängige Effekt über den Nervus vagus vermittelt wird. Eine Steigerung der Leptinwirkung oder eine direkte Stimulation der vagalen Innervation der Leber stellt daher einen potentiellen, neuen Therapieansatz der Fettleber dar.

Referenzen

1. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018;15(1):11-20. (In eng). DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109.
2.  EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Journal of hepatology 2016;64(6):1388-402. (In eng). DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.
3. Friedman JM. Leptin and the endocrine control of energy balance. Nat Metab 2019;1(8):754-764. (In eng). DOI: 10.1038/s42255-019-0095-y.
4. Brown RJ, Valencia A, Startzell M, et al. Metreleptin-mediated improvements in insulin sensitivity are independent of food intake in humans with lipodystrophy. J Clin Invest 2018;128(8):3504-3516. (In eng). DOI: 10.1172/jci95476.
5. Hackl MT, Fürnsinn C, Schuh CM, et al. Brain leptin reduces liver lipids by increasing hepatic triglyceride secretion and lowering lipogenesis. Nature communications 2019;10(1):2717. (In eng). DOI: 10.1038/s41467-019-10684-1.

Wissenschaftliches Umfeld

Das zentrale Forschungsthema unserer Arbeitsgruppe rund um Thomas Scherer und Clemens Fürnsinn ist die Regulation des Glukose- und Lipidstoffwechsels durch das Gehirn und das autonome Nervensystem. Aktuell untersuchen wir die Wirkung von Leptin bei Lipodystrophie, die Rolle des autonomen Nervensystems auf den Leberfettstoffwechsel, die Regulation des Körpergewichts durch den Hypothalamus, die Effekte der Hypoxie und die Rolle des Hämatokrits auf die Glukosetoleranz sowie die Rolle der Insulinwirkung im Gehirn auf die Funktion des Fettgewebes. Letztere Studie wird in Zusammenarbeit mit Christoph Büttner von der Rutgers University in New Jersey durchgeführt.

Weiters untersuchen wir, Thomas Scherer und ich, in Zusammenarbeit mit Martin Krssak und dem Exzellenzzentrum Hochfeld MR die metabolischen Veränderungen in Muskel und Herz von an Morbus Pompe und Mitochondriopathien erkrankten Patient:innen. Ziel dieser Studien ist es die Stoffwechselprozesse dieser Patient:innen in vivo zu charakterisieren, Zusammenhänge zwischen Energiestoffwechsel und Progression dieser seltenen Erkrankungen genauer zu verstehen und neue Signalmoleküle des Muskels zu identifizieren, welche auch beim gesunden Menschen relevante Funktionen in der Regulation des Energiestoffwechsels haben.

Zur Person

Dr.med.univ. Matthäus Metz wurde am 21.05.1994 in Wien geboren. Er studierte von 2013 bis 2019 Humanmedizin an der Medizinischen Universität Wien mit Auslandsstudienaufenthalt an der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg. Seit November 2019 ist Matthäus Metz im PhD-Programm N094 Endocrinology inskribiert. Kurz vor Ende des PhDs begann er im Juli 2022 die klinische Ausbildung zum Facharzt für Innere Medizin an der Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel. Neben seiner Forschungstätigkeit beteiligt sich Matthäus Metz auch an der Lehre im Rahmen des Humanmedizinstudiums und betreute Bachelorarbeiten der Studenten der Universität Wien.

Ausgewählte Literatur

1. Metz M, Beghini M, Wolf P, et al. Leptin increases hepatic triglyceride export via a vagal mechanism in humans. Cell Metab 2022;34(11):1719-1731.e5. (In eng). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.020.
2. Hackl MT, Fürnsinn C, Schuh CM, et al. Brain leptin reduces liver lipids by increasing hepatic triglyceride secretion and lowering lipogenesis. Nature communications 2019;10(1):2717. (In eng). DOI: 10.1038/s41467-019-10684-1.
3. Wolf P, Fellinger P, Pfleger L, et al. Gluconeogenesis, But Not Glycogenolysis, Contributes to the Increase in Endogenous Glucose Production by SGLT-2 Inhibition. Diabetes care 2021;44(2):541-548. (In eng). DOI: 10.2337/dc20-1983.
4. Beghini M, Wagner T, Luca AC, et al. Adipocyte STAT5 deficiency does not affect blood glucose homeostasis in obese mice. PLoS One 2021;16(11):e0260501. (In eng). DOI: 10.1371/journal.pone.0260501.
5. Kaplanian M, Philippe C, Eid SA, et al. Deciphering metformin action in obese mice: A critical re-evaluation of established protocols. Metabolism: clinical and experimental 2022;128:154956. (In eng). DOI: 10.1016/j.metabol.2021.154956.