Dr.in Shweta Tikoo
MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Mai 2024
Die Jury "Researcher of the Month" verleiht die Auszeichnung für diesen Monat an Dr.in Shweta Tikoo anlässlich der im Top-Journal "Proceedings of the National Academy of Sciences" (IF 11.1) erschienen Arbeit "Invasion-Block and S-MARVEL: A high-content screening and image analysis platform identifies ATM kinase as a modulator of melanoma invasion and metastasis".
Die multidisziplinäre Studie unter der Leitung von Dr.in Shweta Tikoo entstand durch die Zusammenarbeit der Universitätsklinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien, Österreich, dem Centenary Institute of Cancer Medicine and Cell Biology, Sydney, Australien, und der Australian Cancer Research Foundation (ACRF) Drug Discovery Centre for Childhood Cancer, Children's Cancer Institute, University of New South Wales (UNSW) Sydney, Australien.
Von den Sternen zur Krebstherapie: gezielte Blockade der Krebszellinvasion durch ATM-Kinasen-Inhibitoren
Die Metastasierung eines Tumors ist die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle. Obwohl sich die Behandlung von Tumorerkrankungen in den letzten 10 Jahren massiv weiterentwickelt hat, wurde die therapeutische Beeinflussung des tatsächlichen Metastasierungsprozesses noch nicht realisiert. Ein zentrales Merkmal der Metastasierung ist die Bildung von sogenannten Invadopodien. Invadopodien sind F-Aktin-basierte Membranvorsprünge der Tumorzelle, welche bei den gerichteten Abbauprozessen der Matrix, der Zellwanderung, der Streuung des Primärtumors und dem Überleben der Tumorzellen an sekundären metastatischen Stellen helfen.
Die aktuelle Arbeit konzentriert sich auf die Entwicklung einer neuartigen Hochdurchsatz-Screening-Plattform namens Invasion-Block. Diese Plattform ermöglicht eine schnelle, vollautomatische Untersuchung von Medikamenten, welche den Invadopodien-vermittelten Matrixabbau blockieren können. In Verbindung mit einer eigens entwickelten Bildanalyse-Pipeline namens S-MARVEL (Smoothen, Mask and Reveal), die aus der Astronomie adaptiert wurde, konnten wir die Wirksamkeit von 3840 (durch die FDA - Food and Drug Administration, USA) zugelassenen Medikamenten bei der Blockierung der Invasionskapazität hochmetastatischer Melanomzellen bewerten. Wir fanden heraus, dass Abl/Src-, PKC-, PI3K- und ATM-Kinase-Inhibitoren in der Lage waren, die Bildung von Invadopodien signifikant zu reduzieren und so die Invasion von Melanomzellen zu stoppen. Diese Resultate wurden zusätzlich durch ein spezielles, auf Kinasen ausgerichtetes, Medikamentenscreening validiert, welches die ATM-Kinase-Inhibitoren als vielversprechende Kandidaten zur Blockade der Invadopodien-vermittelten Invasion von Tumorzellen bestätigte.
Schließlich überprüften wir die Funktionalität unserer Erkenntnisse, mit Hilfe von in vitro als auch in vivo Modellen unter Verwendung von Melanomzellen, in welchen das ATM-Kinase-Gen ausgeschaltet wurde. Damit wurde die Rolle der ATM-Kinase bei der Modulation des Metastisierungsvorganges in vivo weiter verdeutlicht. Zusammenfassend legt unsere Arbeit nahe, dass die ATM-Kinase als potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von metastatischem Melanom dienen könnte.
Wissenschaftliches Umfeld
Die wissenschaftlichen Interessen von Dr.in Tikoo umfassen die Untersuchung zellulärer und molekularer Mechanismen, die an der Tumorentwicklung und Metastasierung beteiligt sind. Während ihrer Promotion am National Institute of Immunology, Neu-Dehli, Indien, untersuchte Dr.in Tikoo die DNA-Defekt- und Reparaturwege, die für die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität wichtig sind, insbesondere die Rolle posttranslationaler Modifikationen während der DNA-Defekt und -Reparatur1,2. Nach Abschluss ihrer Promotion im Jahr 2013 schloss sich Dr.in Tikoo als Postdoktorandin dem Labor von Prof. Wolfgang Weninger an, wo sie an der Rolle der Tumormikroumgebung bei der Krebsentwicklung und -metastasierung forschte, insbesondere an der Rolle der perivaskulären Makrophagen3 bei der Förderung einer pro-tumoralen Mikroumgebung. Mit Hilfe modernster immunologischer Verfahren und Sequenzierungstechnologien entdeckte Dr.in Tikoo eine neuartige myeloide Vorläuferpopulation, die spezialisierte gewebsresidente Makrophagen hervorbringt und Auswirkungen auf die Gestaltung neuartiger Therapeutika für die Behandlung verschiedener solider Krebsarten hat4. Dr.in Tikoo hat außerdem eine bisher unbeschriebene Stelle der embryonalen Hämatopoese entdeckt.4 Mit einem Metagenomik-Ansatz hat Dr.in Tikoo wesentlich zur Identifizierung einer neuartigen Virenstamms beigetragen5, der für die Verursachung einer entzündlichen Nierenerkrankung verantwortlich ist, und hält ein internationales Patent dafür (PCT/AU2018/050505). Darüber hinaus hat Dr.in Tikoo verschiedene Bildgebungsmodalitäten zur verbesserten Echtzeitvisualisierung der Tumormikroumgebung entwickelt6,7. Ein weiterer Forschungsschwerpunkt von Dr.in Tikoo ist die Entwicklung neuartiger Therapeutika für die Behandlung von metastatischem Melanom8-10.
Zur Person
Dr.in Shweta Tikoo schloss ihre Promotion im Jahr 2013 am National Institute of Immunology, Neu-Dehli, Indien ab. Später trat sie dem Labor von Prof. Wolfgang Weninger am Centenary Institute of Cancer Medicine and Cell Biology, University of Sydney, Australien bei. Im Oktober 2021 schloss sie sich als Gruppenleiterin der Abteilung für Dermatologie der Medizinischen Universität Wien an.
Ausgewählte Literatur
1 Tikoo, S. et al. Ubiquitin-dependent recruitment of the Bloom syndrome helicase upon replication stress is required to suppress homologous recombination. EMBO J 32, 1778-1792 (2013). https://doi.org:10.1038/emboj.2013.117
2 Tikoo, S. & Sengupta, S. Time to bloom. Genome integrity 1, 14 (2010). https://doi.org:10.1186/2041-9414-1-14
3 Abtin, A. et al. Perivascular macrophages mediate neutrophil recruitment during bacterial skin infection. Nat Immunol 15, 45-53 (2014). https://doi.org:10.1038/ni.2769
4 Tikoo, S. et al. A distinct CD115<sup>-</sup> erythro-myeloid precursor present at the maternal-embryonic interface and in the bone marrow of adult mice. bioRxiv, 2021.2007.2024.453629 (2021). https://doi.org:10.1101/2021.07.24.453629
5 Roediger, B. et al. An Atypical Parvovirus Drives Chronic Tubulointerstitial Nephropathy and Kidney Fibrosis. Cell 175, 530-543 e524 (2018). https://doi.org:10.1016/j.cell.2018.08.013
6 Jain, R. et al. Visualizing murine breast and melanoma tumor microenvironment using intravital multiphoton microscopy. STAR Protoc 2, 100722 (2021). https://doi.org:10.1016/j.xpro.2021.100722
7 Tikoo, S. et al. Amelanotic B16-F10 Melanoma Compatible with Advanced Three-Dimensional Imaging Modalities. J Invest Dermatol 141, 2090-2094 e2096 (2021). https://doi.org:10.1016/j.jid.2021.01.025
8 Guo, D. et al. RAB27A/Melanophilin Blocker Inhibits Melanoma Cell Motility and Invasion. J Invest Dermatol 140, 1470-1473 e1473 (2020). https://doi.org:10.1016/j.jid.2019.12.023
9 Guo, D. et al. Abrogation of RAB27A expression transiently affects melanoma cell proliferation. Pigment Cell Melanoma Res 33, 889-894 (2020). https://doi.org:10.1111/pcmr.12903
10 Guo, D. et al. Invasion-Block and S-MARVEL: A high-content screening and image analysis platform identifies ATM kinase as a modulator of melanoma invasion and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A 120, e2303978120 (2023). https://doi.org:10.1073/pnas.2303978120