2024 November - Stefan Stojković

Priv.-Doz. Dr. Stefan Stojković, PhD

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, November 2024

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Priv.-Doz. Dr. Stefan Stojkovic, PhD aus Anlass der im Top-Journal „Circulation Research“ (IF 23.2) erschienenen Arbeit „Proteomic Atlas of Atherosclerosis: The Contribution of Proteoglycans to Sex Differences, Plaque Phenotypes, and Outcomes“. [1] Im Rahmen einer internationalen Kooperation zwischen den Forschungsgruppen von Prof. Dr. Johann Wojta von der Medizinischen Universität Wien und Prof. Dr. Manuel Mayr vom King's College London entstand die bisher größte Proteom-Analyse atherosklerotischer Plaques.

 

Proteom Atlas der Atherosklerose

Die klinischen Folgen der Atherosklerose wie Herzinfarkt oder Schlaganfall, bleiben trotz intensiver Forschung weiterhin führende Todesursachen in Europa und den USA. Trotz intensiver Forschung seit mehreren Jahrzehnten bleiben die Folgen der Atherosklerose die führenden Todesursachen in westlichen Ländern. Die genauen Mechanismen, die zu dem Fortschreiten und zur Ruptur von atherosklerotischen Plaques führen, sind weithin nicht gänzlich geklärt. Die Arbeitsgruppen um Prof. Dr. Johann Wojta und Prof. Dr. Manuel Mayer in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Christoph Neumayer haben die bisher größte Proteom-Analyse (proteomics) von fortgeschrittenen atherosklerotischen Plaques durchgeführt. Die Proteom Analyse ermöglicht alle im Gewebe vorhandenen Proteinen (Eiweiße) gleichzeitig zu untersuchen. Diese Methode bringt nicht nur neue Einblicke in die Struktur, sondern auch in die funktionelle Zusammensetzung von Proteinen, die biologische Prozesse und somit die Entwicklung von atherosklerotischen Plaques regulieren.

Die atherosklerotische Plaques von 120 Patient:innen mit hochgradiger Stenose der Halsschlagader, die eine Carotis-Endarterektomie hatten, wurden mittels Proteom-Analyse untersucht. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen charakteristische Proteinsignaturen der Entzündung und Kalzifizierung, zwei wesentlichen pathophysiologischen Prozessen bei der Entwicklung von atherosklerotischen Plaques. Weiters wurden geschlechtsspezifische Unterschiede in diesen Prozessen identifiziert. Die großen Proteoglykane, Versican und Aggrecan, sind in hohen Konzentrationen in den atherosklerotischen Plaques der Frauen exprimiert und weisen eine inverse Korrelation mit Estradiolkonzentration im Blut auf. Interessanterweise konnte in der Studie gezeigt werden, dass bei den Frauen auch kalzifizierte Plaques prognostisch relevant sind und genauso wie die entzündlichen Plaques bei Männern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko assoziiert sind. Diese Erkenntnisse widerlegt die bisher geltende Meinung, dass vor allem entzündliche Plaques mit kardiovaskulären Ereignissen in Verbindung stehen.

Die Analyse des Proteoms kann die herkömmlichen histologischen Untersuchungen und bildgebenden Verfahren im klinischen Alltag ergänzen. In der vorliegenden Studie konnten wir zeigen, dass die molekulare Struktur von atherosklerotischen Plaques in der Halsschlagader, die langfristige kardiovaskuläre Ereignisse über 10 Jahre follow-up vorhersagen kann. Vielmehr, wurde eine Proteinsignatur von vier Schlüsselproteinen - Calponin, Protein C, Serpin H1 und Versican - identifiziert, die sich als herkömmlichen Methoden wie der Histologie oder der Bildgebung überlegen in der Prognose zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse erwies. Die Ergebnisse der Studie wurden in einer externen Patient:innen Kohorte von 200 Patient:innen, der „Athero-Express Biobank“ aus den Niederlanden, bestätigt.

Zusammenfassend ermöglicht uns Proteom-Analyse von fortgeschrittenen atherosklerotischen Plaques ein besseres Verständnis von feinen, geschlechtsspezifischen Unterschieden in der Entwicklung und Progression der Atherosklerose. Weiters vertieft die Proteom-Analyse unseren Blick in die molekulare Struktur von einzelnen Plaques und kann so die langfristige Risikostratifizierung verbessern. Bessere Risikostratifizierung kann rechtzeitige Therapieanpassung bei den hoch-risiko Patient:innen ermöglichen und so oft fatale Komplikationen der Atherosklerose vorbeugen.

Wissenschaftliches Umfeld

Herr Priv.-Doz. Dr. Stefan Stojkovic, PhD begann seine wissenschaftliche Tätigkeit in der Forschungsgruppe von Prof. Dr. Johann Wojta bereits als Student der Humanmedizin. Sein wissenschaftlicher Schwerpunkt liegt in der Forschung von pathophysiologischen Mechanismen der Atherosklerose und Thrombose und deren klinischen Folgen. Neben der Kooperation mit Prof. Dr. Manuel Mayr vom King’s College London ist Doz. Dr. Stojkovic an mehreren Forschungsprojekten im Rahmen nationaler und internationaler Kooperationen federführend beteiligt. Mit einem Forschungsstipendium der „Working Group on Thrombosis“ der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft hat Doz. Dr. Stojkovic 3 Monate als Gast-Wissenschaftler an der Universität Uppsala unter dem Mentoring von Prof. Siegbahn verbracht und eine erfolgreiche Kooperation zwischen der Medizinischen Universität Wien und der Universität Uppsala gestartet. Mit einem Ausbildungsstipendium für interventionelle Elektrophysiologie konnte Dr. Stojkovic ein Jahr am Herz Zentrum Leipzig, einem der weltweit führenden Zentren im Bereich der Rhythmologie, unter dem Mentoring von Prof. Dr. Gerhard Hindricks, verbringen. In Anerkennung seiner wissenschaftlichen Tätigkeit hat er mehrere nationale und internationale Preise erhalten und war von 2016 bis 2018 Vorsitzender der „Young Thrombosis Research Group“ der European Society of Cardiology.

Zur Person

Stefan Stojkovic absolvierte das Studium der Humanmedizin an der Medizinischen Universität Wien. Nach der Promotion begann er das Doktoratsstudium im Feld vaskuläre Biologie bei Prof. Dr. Johann Wojta, welches er im Jahr 2016 mit Auszeichnung absolvierte. Er veröffentlichte 48 Publikationen in renommierten, internationalen Zeitschriften und habilitierte im Fach Kardiologie im Jahr 2023. Als langjähriger Lehrer an der Medizinischen Universität Wien unterrichtet er aktuell über das Thema EKG im Rahmen des Blocks 27 und betreut regelmäßig Diplomstudenten. Nach Abschluss von Facharztausbildung und dem Auslandsaufenthalt im Herz Zentrum Leipzig ist Dr. Stojkovic klinisch als Facharzt für Innere Medizin und Kardiologie und interventionelle Elektrophysiologe an der Universitätsklinik für Innere Medizin II, Abteilung für Kardiologie tätig.

Ausgewählte Literatur

1. Theofilatos K*, Stojkovic S*, Hasman M, van der Laan SW, Baig F, Barallobre-Barreiro J, Schmidt LE, Yin S, Yin X, Burnap S, Singh B, Popham J, Harkot O, Kampf S, Nackenhorst MC, Strassl A, Loewe C, Demyanets S, Neumayer C, Bilban M, Hengstenberg C, Huber K, Pasterkamp G, Wojta J, Mayr M. - Proteomic Atlas of Atherosclerosis: The Contribution of Proteoglycans to Sex Differences, Plaque Phenotypes, and Outcomes. Circ Res. 2023 Sep 15;133(7):542-558. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.322590. Epub 2023 Aug 30.
2. Stojkovic S, Kaun C, Heinz M, Krychtiuk KA, Rauscher S, Lemberger CE, de Martin R, Gröger M, Petzelbauer P, Huk I, Huber K, Wojta J, Demyanets S. - Interleukin-33 induces urokinase in human endothelial cells - possible impact on angiogenesis. Journal of        Thrombosis and Haemostasis. 2014 Jun;12(6):948-57. doi:10.1111/jth.12581.
3. Stojkovic S, Kampf  S, Harkot O, Nackenhorst M, Brekalo M, Huber K, Hengstenberg C, Neumayer C, Wojta J, Demyanets S. - Soluble ST2 in Patients with Carotid Artery Stenosis-Association with Plaque Morphology and Long-Term Outcome. Int J Mol Sci. 2023 May 19;24(10):9007. doi: 10.3390/ijms24109007.
4. Stojkovic S, Demyanets S, Kopp CW, Hengstenberg C, Wojta J, Eichelberger B, Panzer S, Gremmel T. - Association of soluble suppression of tumorigenesis 2 (sST2) with platelet activation, monocyte tissue factor and ischemic outcomes following angioplasty and stenting. Front. Cardiovasc. Med. 2020| doi: 10.3389/fcvm.2020.605669.
5. Stojkovic S, Thulin A, Hell L, Rauscher S, Baumgartner J, Gröger M, Ay C, Wojta J,  Siegbahn A, Åberg M. - Effects of interleukin-33 on tissue factor expression in human monocyte subsets. Thrombosis and Haemostasis. 2017 Jun 28;117(7):1379-1390. doi: 10.1160/TH1610-0784. Epub 2017 May 11.
6. Stojkovic S, Kaun C, Basilio J, Rauscher S, Hell L, Krychtiuk KA, Bonstingl C, de Martin R, Gröger M, Ay C, Holnthoner W, Eppel W, Neumayer C, Huk I, Huber K, Demyanets S, Wojta J. - Tissue factor is induced by interleukin-33 in human endothelial cells: a new link between coagulation and inflammation. Scientific reports 2016 May 4;6:25171. doi: 10.1038/srep25171.
7. Stojkovic S, Wadowski P, Haider P, Weikert C, Pultar J, Lee S, Eichelberger B, Hengstenberg C, Wojta J, Panzer S, Demyanets S, Gremmel T. - Circulating microRNAs and monocyte-platelet aggregate formation in acute coronary syndrome. Thromb Haemost. 2021 Jan 14. doi: 10.1055/s-0040-1722226. Online ahead of print.
8. Stojkovic S*, Koller L*, Sulzgruber P, Hülsman M, Huber K, Mayr M, Hengstenberg C, Wojta J, Niessner A. - Liver-specific microRNA-122 as prognostic biomarker in patients with chronic systolic heart failure. Int J Cardiol. 2019 Nov 7. pii: S0167-5273(19)33664-2. doi: 10.1016/j.ijcard.2019.11.090.
9. Stojkovic S, Jurisic M, Kopp CW, Koppensteiner R, Huber K, Wojta J, Gremmel T. - Circulating micro RNAs identify patients at increased risk of in-stent restenosis after peripheral angioplasty with stent implantation. Atherosclerosis, 2018 Feb;269:197-203. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.01.020. Epub 2018 Jan 16.
10. Stojkovic S, Kaider A, Koller L, Maurer G, Wojta J, Schmidinger H, Diedrich A, Demyanets S, Pezawas T. - GDF-15 versus soluble ST2 for risk stratification of arrhythmic death in non-ischemic, dilated cardiomyopathy. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018 Apr;22(4):2422-2429. doi: 10.1111/jcmm.13540. Epub 2018 Feb 4.