2024 Oktober - Željko Kikić

Assoc.Prof. Priv.-Doz. Dr. Željko Kikić

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Oktober 2024

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Assoc.Prof.Priv. Doz. Dr. Željko Kikić aus Anlass der im Top-Journal „Kidney International“ (IF 19.6) erschienenen Arbeit „Quantitative scoring of progression in transplant glomerulopathy using digital pathology may be superior to Banff cg scoring“. [1]. Die multidisziplinäre Studie entstand im Rahmen des Auslandsaufenthaltes  von Assoc.Prof.Priv. Doz. Dr. Željko Kikić an der University of Alberta, Edmonton, Kanada unter der Leitung von Professor Michael Mengel, dem Vorstand des Department of Laboratory Medicine und Pathology.

 

Präzisionsdiagnostik der chronischen antikörpervermittelte Abstoßung (cABMR) nach einer Nierentransplantation-neue diagnostische Möglichkeiten

Die cABMR ist eine der Hauptursachen für die Einschränkung der Nierenfunktion nach Transplantation und die Hauptursache für den späten Verlust des Transplantats. Es handelt sich um eine komplexe Immunreaktion, bei der Antikörper gegen das fremde HLA-System des Transplantats gebildet werden. Die gegen das Transplantat gerichteten HLA-Antikörper führen zu Entzündungen und Schädigungen der Blutgefäße im Transplantatgewebe, was letztlich die Nierenfunktion beeinträchtigt und zu einem frühzeitigen Transplantatverlust führt [2]. Die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt und beinhalten häufig eine Anpassung der immunsuppressiven Therapie, um die Immunantwort zu modulieren und das Fortschreiten der cABMR zu verlangsamen. Die Erforschung präziserer Diagnoseverfahren ist von entscheidender Bedeutung, um die Behandlungsergebnisse bei cABMR zu verbessern und einem frühzeitigen Organverlust entgegenzuwirken.

Die Diagnose von der cABMR erfordert eine umfassende Untersuchung, einschließlich Biopsien und spezifischer HLA-Antikörpertests. Als histologische Schlüsselläsion gilt die Transplantatglomerulopathie (TG), die durch eine fortschreitende Schädigung der Nierengefäße und des Gewebes gekennzeichnet ist. Zu den charakteristischen Merkmalen gehören die Verdickung der Blutgefäße, Narbenbildung und der Verlust von Nierenglomeruli, wodurch die Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Diese chronische Abstoßungsreaktion, die häufig durch Immunreaktionen hervorgerufen wird, führt zu einer langsam fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion [3]. Eine sinnvolle therapeutische Intervention in der cABMR könnte daher die Verlangsamung oder Rückbildung der TG-Entwicklung sein. Diagnostische Limitationen bestehen derzeit in der exakten Quantifizierung der TG und der untersucherabhängigen Varianz. Die quantitative Bewertung von Nierenbiopsien durch digitale Bildanalyse ermöglicht eine genauere Erfassung von Veränderungen im Gewebe, was eine bessere Einschätzung des Krankheitsverlaufs ermöglicht.

In der folgenden retrospektiven multizentrischen Studie wurde eine neue quantitative Methode zur Beurteilung des Fortschreitens der Transplantatglomerulopathie (TG) mittels digitaler Pathologie als potentieller Endpunkt für klinische Studien zur chronischen aktiven Antikörper-vermittelten Abstoßung von Nierentransplantaten untersucht. Die Autoren entwickelten ein digitales Scoring-Verfahren, das die Duplikation der kapillären Basalmembran in Glomeruli bei 100facher Vergrößerung quantifiziert und mit klinischen Ergebnissen, Abstoßungsläsionen und Gentranskripten korreliert. Als Grundlage für die Auswertung der klinischen Relevanz des neuen Scoring-Verfahrens wurden in einem multizentrischen Setting 75 Patient:innen aus Wien, Linz, Paris, Los Angeles, Boston und Edmonton mit 2 sequentiellen Biopsien inkludiert. Die digital-pathologische TG-Bewertung zeigte eine bessere Widerspiegelung der TG-Zunahme als die konventionelle Banff-Bewertung und korrelierte mit Transplantatverlust und Banff-ABMR-Läsionen, war aber nicht mit Gentranskript-Veränderungen assoziiert. Im multivariaten Modell zeigte die digitale Pathologie die beste Vorhersage für den Endpunkt Transplantatverlust. Dieses reproduzierbare Verfahren könnte in klinischen Studien als Surrogatendpunkt dienen.

Wissenschaftliches Umfeld

Željko Kikić begann seine wissenschaftliche Laufbahn 2007 in der Arbeitsgruppe von Prof. Georg Böhmig, wo er sich sowohl mit der präzisen Diagnostik der Nierentransplantatabstoßung als auch mit therapeutischen Interventionen zur Beeinflussung der unmittelbaren postoperativen Transplantatfunktion beschäftigte. Besonderes Augenmerk legte er dabei auf die klinische Relevanz typischer und atypischer Komplementspaltprodukte in Nierentransplantatbiopsien, ein Thema, mit dem er die venia docendi erlangte [4].

Nach Facharztausbildung und Habilitation begann er mit dem Aufbau einer eigenständigen Arbeitsgruppe mit den Schwerpunkten mikrovaskuläre Inflammation im Transplantat [5-6] und Polyomanephropathie und wurde Oberarzt an der Universitätsklinik für Innere Medizin, Klinische Abteilung für Nephrologie (Leiter: Univ. Prof. Rainer Oberbauer). Im Rahmen seines Auslandsaufenthaltes 2017 an der University of Alberta, Edmonton, Kanada, erlernte er neue Methoden der digitalen Pathologie und der Genexpressionsdiagnostik. Seit 2019 leitet er die Arbeitsgruppe „Peritubuläre Kapillaritis“ der Banff Foundation for Allograft Pathology (zusammen mit I. Gibson und N. Kozakowski). Er ist Mitautor der aktuellen Leitlinien zur Transplantatdiagnostik [1] und Träger mehrerer nationaler und internationaler Preise.

Zur Person

Željko Kikić studierte von 2001 bis 2007 Humanmedizin auf der Medizinischen Universität Wien. Seine Ausbildung als Facharzt für Innere Medizin absolvierte er vom 2007-2013 auf der Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie. Nach Additivfachausbildung und Habilitation war er von 2016-2020 Oberarzt an der Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie (Leitung: Univ.Prof. Rainer Oberbauer). Seit 1.9.2020 ist er Oberarzt und Leiter der internistisch-präoperativen Ambulanz an der Universitätsklinik für Urologie (Leitung: Univ. Prof. Shahrokh F. Shariat).

Ausgewählte Literatur

1. Kikic Ž, Adam BA, Buxeda Porras A, Lefaucheur C, Loupy A, Regele H, Cejka D,Haas M, Colvin RB, Mengel M. Quantitative scoring of progression in transplant glomerulopathy using digital pathology may be superior to Banff cg scoring. Kidney Int. 2022 Nov 24:S0085-2538(22)00967-X. doi: 10.1016/j.kint.2022.10.024. Epub ahead of print. PMID: 36436680.
2. Naesens M, Roufosse C, Haas M, Lefaucheur C, Mannon RB, Adam BA, Aubert O, Böhmig GA, Callemeyn J, Clahsen-van Groningen M, Cornell LD, Demetris AJ, Drachenberg CB, Einecke G, Fogo AB, Gibson IW, Halloran P, Hidalgo LG, Horsfield C, Huang E, Kikić Ž, Kozakowski N, Nankivell B, Rabant M, Randhawa P, Riella LV, Sapir-Pichhadze R, Schinstock C, Solez K, Tambur AR, Thaunat O, Wiebe C, Zielinski D, Colvin R, Loupy A, Mengel M. The Banff 2022 Kidney Meeting Report: Reappraisal of microvascular inflammation and the role of biopsy-based transcript diagnostics. Am J Transplant. 2023 Oct 28:S1600-6135(23)00818-3. Doi:10.1016/j.ajt.2023.10.016. Epub ahead of print. PMID: 38032300.
3. Roufosse C, Naesens M, Haas M, Lefaucheur C, Mannon RB, Afrouzian M, Alachkar N, Aubert O, Bagnasco SM, Batal I, Bellamy COC, Broecker V, Budde K, Clahsen-VanGroningen M, Coley SM, Cornell LD, Dadhania D, Demetris AJ, Einecke G, Farris AB, Fogo AB, Friedewald J, Gibson IW, Horsfield C, Huang E, Husain SA, Jackson AM, Kers J, Kikić Ž, Klein A, Kozakowski N, Liapis H, Mangiola M, Montgomery RA, Nankinvell B, Neil DAH, Nickerson P, Rabant M, Randhawa P, Riella LV, Rosales I, Royal V, Sapir-Pichhadze R, Sarder P, Sarwal M, Schinstock C, Stegall M, Solez K, van der Laak J, Wiebe C, Colvin RB, Loupy A, Mengel M. The Banff 2022 Kidney Meeting Work Plan: Data-driven refinement of the Banff Classification for renal allografts. Am J Transplant. 2023 Nov 4:S1600-6135(23)00855-9. doi: 10.1016/j.ajt.2023.10.031. Epub ahead of print. PMID: 37931753.
4. Kikić Ž, Kainz A, Kozakowski N, Oberbauer R, Regele H, Bond G, Böhmig GA. Capillary C4d and Kidney Allograft Outcome in Relation to Morphologic Lesions Suggestive of Antibody-Mediated Rejection. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Aug 7;10(8):1435-43.
5. Kozakowski N, Herkner H, Böhmig GA, Regele H, Kornauth C, Bond G, Kikić Ž. The diffuse extent of peritubular capillaritis in renal allograft rejection is an independent risk factor for graft loss. Kidney Int. 2015 Aug;88(2):332-40.
6. Kozakowski N, Herkner H, Eskandary F, Eder M, Winnicki W, Bond G, Kikić Ž. An integrative approach of assessing peritubular capillaritis extent and score in low-grade microvascular inflammation – associations with transplant glomerulopathy and graft loss. Nephrol Dial Transplant. 2019 Jan 1;34(1):166-174