2016 April | Franz Ratzinger

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, April 2016

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Franz Ratzinger aus Anlass der im Top-Journal „Scientific Reports“ (IF 5.578) erschienenen Arbeit „Azithromycin suppresses CD4+ T-cell activation by direct modulation of mTOR activity“. Diese Studie entstand am Klinischen Institut für Labormedizin (Arbeitsgruppe DDr. K. Schmetterer) in Kooperation mit der Universitätsklinik für Inneren Medizin I, Institut für Immunologie sowie der Universitätsklinik für Innere Medizin III (alle Medizinische Universität Wien).

Bei einer Vielzahl von zugelassenen Arzneimitteln, wie zum Beispiel antimikrobiell wirksamen Substanzen, zeigt sich eine zusätzliche immunomodulatorische Komponente. So konnte in klinischen Studien ein positiver anti-inflammatorischer Effekt durch eine Makrolidtherapie bei chronisch-entzündlichen Lungenerkrankungen nachgewiesen werden. Diese immunomodulatorische Komponente von Arzneimitteln nach deren Markteinführung wird vonseiten der Grundlagenforschung jedoch kaum untersucht. Ihre genauere Charakterisierung könnte einen gezielteren klinischen Einsatz ermöglichen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Makroliden auf CD4+ T-Zellen evaluiert. 

CD4+ T-Zellen sind ein integraler Bestandteil des adaptiven Immunsystems und dienen zur Steuerung von Immunantworten. In diesem vom Medizinisch-Wissenschaftlichen Fonds des Bürgermeisters der Stadt Wien geförderten Projekt wurden einerseits funktionelle Effekte einer in vitro Makrolid-Exposition auf CD4+ T-Zellen beschrieben sowie der molekulare Mechanismus aufgeklärt. Bei Exposition von CD4+ T-Zellen mit den häufig eingesetzten Makroliden Azithromycin oder Clarithromycin zeigte sich eine dosis-abhängige Inhibition der T-Zell-Aktivierung. Gehemmt wurden alle erhobenen Parameter der T-Zell-Funktion, wie Zellteilungsrate oder Sekretion von Effektor-Zytokinen, während die Zellviabilität nicht beeinflusst wurde. Dieser inhibitorische Effekt ist bei Azithromycin stärker ausgeprägt als bei Clarithromycin. 

Um den molekularen Wirkmechanismus exakt zu charakterisieren wurde der Einfluss von Azithromycin auf verschiedene intrazelluläre Signalwege der T-Zell-Aktivierung evaluiert. Dabei kamen verschiedene Screening-Methoden zum Einsatz, die in Kooperation mit ao. Univ. Prof. P. Steinberger (Institut für Immunologie) etabliert wurden. In diesen Analysen konnte das mTOR-Protein als molekulares Target von Azithromycin identifiziert werden. mTOR ist eine Protein-Kinase, die von extrazellulären und metabolischen Signalen in verschiedensten Zelltypen gesteuert wird. Im klinischen Umfeld werden daher mTOR-Inhibitoren (Sirolimus/Rapamycin) als Immunsuppressiva eingesetzt. Im Gegensatz zu diesen Substanzen zeigt Azithromycin jedoch eine direkte inhibitorische Wirkung auf die mTOR-Kinase, unabhängig von anderen zellulären Ko-Faktoren, wie dem FKBP12. Daraus lässt sich schließen, dass Azithromycin als Immunsuppressivum durch eine direkte mTOR Hemmung auf CD4+ T-Zellen wirkt und so adaptive Immunantworten unterdrückt. Diese Ergebnisse wurden bei verschiedenen internationalen und nationalen Kongressen beispielsweise 25th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID, Kopenhagen) 2015 oder am 4th European Congress of Immunology (ECI, Wien) 2015 präsentiert.

Schon während des Studiums der Humanmedizin beschäftigte sich Dr. Franz Ratzinger mit Infektionserkrankungen und deren Immunreaktionen. Im Rahmen seiner Diplomarbeit arbeitete er in der Arbeitsgruppe von Assoc.-Prof. Dr. M. Ramharter an der Möglichkeit einer Tuberkuloseschnelldiagnostik durch Zytokinbestimmungen. Seit 2011 begleitet er ein wissenschaftliches Projekt zur Sepsisdiagnostik an der Normalstation, welches von ao. Univ. Prof. Dr. H. Burgmann (Universitätsklinik für Innere Medizin I) geleitet wird. Die Daten aus diesem Sepsis-Projekt werden in seinem PhD-Projekt (mit ao.Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr. G. Dorffner, Programm: Medical Informatics, Biostatistics and Complex Systems)  verwendet, um SIRS (systemic inflammatory response syndrome) Patienten ohne Infektion aus diesem Kollektiv schneller identifizieren zu können.

Im Rahmen der Charakterisierung von Aktivierungsphasen des Immunsystems während einer bakteriellen Infektion kam es zur Idee des vorliegenden Projekts. Die Durchführung erfolgte in der Arbeitsgruppe von DDr. K. Schmetterer (Klinisches Institut für Labormedizin) in Kooperation mit der Universitätsklinik für Innere Medizin I (ao. Univ. Prof. H. Burgmann), dem Institut für Immunologie (ao. Univ. Prof. P. Steinberger, ao. Univ. Prof. W. Pickl) sowie der Universitätsklinik für Innere Medizin III (Dr. JJ. Kovarik).

1. Ratzinger F, Haslacher H, Poeppl W, Hoermann G, Kovarik JJ, Jutz S, Steinberger P, Burgmann H, Pickl WF, Schmetterer KG. Azithromycin suppresses CD4(+) T-cell activation by direct modulation of mTOR activity. Sci Rep. 2014 Dec 11;4:7438
2. Prodinger J, Loacker LJ, Schmidt RL, Ratzinger F, Greiner G, Witzeneder N, Hoermann G, Jutz S, Pickl WF, Steinberger P, Marculescu R, Schmetterer KG. The tryptophan metabolite picolinic acid suppresses proliferation and metabolic activity of CD4+ T cells and inhibits c-Myc activation. J Leukoc Biol. 2015 Oct 23.
3. Ratzinger F, Tsirkinidou I, Haslacher H, Perkmann T, Schmetterer KG, Mitteregger D, Makristathis A, Burgmann H. Evaluation of the Septifast MGrade Test on Standard Care Wards-A Cohort Study. PLoS One. 2016 Mar 17;11(3):e0151108.
4. Ratzinger F, Dedeyan M, Rammerstorfer M, Perkmann T, Burgmann H, Makristathis A, Dorffner G, Loetsch F, Blacky A, Ramharter M. Neither Single nor a Combination of Routine Laboratory Parameters can Discriminate between Gram-positive and Gram-negative Bacteremia. Sci Rep. 2015 Nov 2;5:16008.
5. Ratzinger F, Haslacher H, Perkmann T, Schmetterer KG, Poeppl W, Mitteregger D, Dorffner G, Burgmann H. Sepsis biomarkers in neutropaenic systemic inflammatory response syndrome patients on standard care wards. Eur J Clin Invest. 2015 Aug;45(8):815-23.
6. Ratzinger F, Eichbichler K, Schuardt M, Tsirkinidou I, Mitteregger D, Haslacher H, Perkmann T, Schmetterer KG, Doffner G, Burgmann H. Sepsis in standard care: patients' characteristics, effectiveness of antimicrobial therapy and patient outcome--a cohort study.  Infection. 2015 Jun;43(3):345-52
7. Ratzinger F, Dedeyan M, Rammerstorfer M, Perkmann T, Burgmann H, Makristathis A, Dorffner G, Lötsch F, Blacky A, Ramharter M. A risk prediction model for screening bacteremic patients: a cross sectional study. PLoS One. 2014 Sep 3;9(9):e106765. 
8. Ratzinger F, Schuardt M, Eichbichler K, Tsirkinidou I, Bauer M, Haslacher H, Mitteregger D, Binder M, Burgmann H. Utility of sepsis biomarkers and the infection probability score to discriminate sepsis and systemic inflammatory response syndrome in standard care patients.  PLoS One 2013 Dec 11;8(12):e82946.