Dr. Johannes Hofer
MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, August 2017
Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Johannes Hofer aus Anlass der im Top-Journal „FASEB Journal“ (IF 5.5) erschienenen Arbeit „Ig-like transcript 4 as a cellular receptor for soluble complement fragment C4d“. Die Arbeit entstand im Rahmen des PhD-Studiums von Dr. Hofer am Institut für Immunologie in der Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. G.J. Zlabinger (Leiter des Instituts für Immunologie) in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Assoc.-Prof. Dr. P. Steinberger (Institut für Immunologie), sowie weiters in Kollaboration mit den Arbeitsgruppen von Univ.-Prof. Dr. H. Stockinger (Leiter des Instituts für Hygiene und Angewandte Immunologie), Prof. D.E. Isenman (Abt. für Biochemie und Immunologie, Universität Toronto, Kanada) und A.o. Univ.-Prof. Dr. G.A. Böhmig (Abt. f. Nephrologie und Dialyse, KIM III).
Komplement Spaltprodukt C4d: Mehr als eine immunologische Narbe
Das Komplementsystem spielt als Teil der angeborenen Immunität eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Krankheitserregern, indem es Antikörper und Phagozyten dabei unterstützt, Pathogene zu eliminieren. Daneben trägt das Komplementsystem auch zur Entfernung zirkulierender Immunkomplexe und apoptotischen Materials bei und damit zur Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus. Die für diese immunmodulatorischen Effekte des Komplementsystems verantwortlichen Mechanismen werden bislang allerdings nur unzureichend verstanden.
Die Aktivierung des klassischen Komplementweges durch Antigen-Antikörperreaktion und die daraus resultierende Komplementregulierung führen zur Entstehung verschiedener Komplementspaltprodukte, wie z.B. dem Komplementprotein C4d.
Der Nachweis von C4d-Ablagerungen in Biopsiematerial von Nieren- und Herztransplantaten ist neben anderen Kriterien ein etablierter Marker für die Diagnose einer antikörpervermittelten Transplantatabstossung bzw. der humoralen Aktivität. In der Autoimmundiagnostik wird der Nachweis von C4d auf Erythrozyten zur Beurteilung der Krankheitsaktivität propagiert. Bislang waren für C4d weder zelluläre Rezeptoren, noch eine immunologische Funktion bekannt.
Dr. Hofer und Kollaborationspartner konnten nun erstmals zeigen, dass die inhibitorischen Oberflächenmoleküle „Immunoglobulin-like transcript 4“ (ILT-4) und die seltenere Variante ILT5V2, welche auf Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen vorkommen, als spezifische zelluläre Rezeptoren für C4d fungieren. Überdies konnte gezeigt werden, dass humanes C4d auch mit dem murinen ILT4-Orthologen, „Paired-immunoglobulin receptor B (PIR-B), interagiert. Die Studienautoren konnten weiters zeigen, dass C4d dosisabhängig neben der Abschwächung des intrazellulären Kalziumflusses einen hemmenden Einfluss auf die Sekretion der pro-inflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-6 aus Monozyten hat, wobei diese funktionellen Effekte über ein weiteres bislang nicht identifiziertes Rezeptorsystem funktionieren dürften. Die Bindung von C4d an ILT4 auf Immunzellen führt zur intrazellulären Aufnahme des rezeptorgebundenen C4d. In weiterführenden Untersuchungen konnten die Autoren zeigen, dass ILT4 und ILT5v2 neben C4d auch mit den Komplementspaltprodukten C3d, C4b, C3b und iC3b interagieren, während umgekehrt für C4d keine Bindung an klassische Komplementrezeptoren, wie CD35, CD21, CD46 oder CRIg nachgewiesen werden konnte. Somit werden in der vorliegenden Arbeit ILT4 und ILT5V2 als neuartige Komplementrezeptoren identifiziert.
Die spezifische Interaktion von C4d mit inhibitorischen Rezeptoren auf Immunzellen könnte ein neues Paradigma für die Aufrechterhaltung von Toleranz des Immunsystems gegenüber körpereigenen, ungefährlichen Strukturen darstellen und erklären, warum bestimmte Komplementdefekte mit dem Auftreten verschiedener Autoimmunphänomene assoziiert sind. Die therapeutische Nutzbarmachung eines endogenen immun-modulatorischen Liganden, wie dem C4d in rekombinanter Form, könnte eine mögliche neuartige Strategie bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder der antikörpervermittelten Transplantatabstoßung darstellen.
Wissenschaftliches Umfeld
Dr. Hofer begann seine wissenschaftliche Tätigkeit während des Medizinstudiums in der Arbeitsgruppe von Dr. Josef Kletzmayr (Abt. f. Nephrologie und Dialyse, KIM III) und Prof. Dr. H. Regele (Klin. Institut für Pathologie), wo er zur Optimierung der Selektionskriterien für Nierenspenderorgane die Vorhersagekraft der vor einer Niertransplantation entnommenen Transplantatbiopsie auf das Transplantatüberleben untersuchte. Später wechselte Dr. Hofer in die Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. G.J. Zlabinger ans Institut für Immunologie zur Absolvierung sowohl einer Facharztausbildung im Sonderfach Immunlolgie als auch eines PhD-Studiums in Immunologie. Seit Beginn des PhD-Studiums befasst sich Dr. Hofer hauptsächlich mit dem bei klassischer Komplementaktivierung im Rahmen antikörpervermittelter Immunprozesse entstehenden Komplement-Spalt-Produkt C4d und dessen Rolle in der Auto- und Transplantationsimmunologie. Die dahingehenden Forschungsergebnisse bilden die Basis für eine internationale Patentanmeldung* und das seit Jänner 2015 am Institut für Immunologie operative „Christian Doppler-Labor für Komplementforschung“, welches von Assoc.-Prof. Dr. P. Steinberger geleitet wird. Ziel des Labors ist die Durchführung einer Machbarkeitsstudie zur Verwendung von C4d-Rezeptoragonisten als potentielle immunmodulatorische Therapiestrategie bei Erkrankungen, die durch überschießende Immunantwort geprägt sind, wie z.B. verschiedene Formen von Autoimmunerkrankungen oder der antikörpervermittelten Transplantatabstoßung. Weiterhin interessiert sich Dr. Hofer für die Verbesserung der Kriterien zur Selektion von Spendernieren und die optimale Nutzung des vorhandenen Organspenderpools.
An kompetitiven Drittmitteln wurden von Dr. Hofer € 185.000,- eingeworben.
Zur Person
Dr. Johannes Hofer wurde 1979 in Meran, Südtirol, geboren. Er studierte ab 1998 Humanmedizin an der Medizinischen Universität Wien und schloss das Studium 2005 mit einer Dissertation ab. Ab 2006 folgten die Absolvierung einer Facharztausbildung in Immunologie und eines PhD-Studiums (N094) am Institut für Immunologie der MUW in der Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. Gerhard Zlabinger. Seit 2012 steht Dr. Hofer in Ausbildung zum Facharzt für Innere Medizin, zunächst an der Abt. für Rheumatologie, schließlich an der Abt. für Nephrologie und Dialyse, Klinik für Innere Medizin III. Neben seiner Forschungstätigkeit beteiligt sich Dr. Hofer auch an der Lehre im Rahmen des Humanmedizinstudiums und betreut Diplomarbeiten.
Ausgewählte Literatur
- Kovarik J., Kernbauer E, Hölzl MA, Hofer J, Gualdoni GA, Schmetterer KG, Miftari F, Sobanov Y, Meshcheryakova A, Mechtcheriakova D, Witzeneder N, Greiner G, Repic A, Waidhofer-Söllner P, Saemann MD, Decker T, Zlabinger GJ. Fasting metabolism modulates the interleukin-12/interleukin-10 cytokine axis. (Accepted for publication in PLOS ONE).
- Hofer J, Forster F, Isenman DE, Wahrmann M, Leitner J, Hölzl MA, Kovarik JJ, Stockinger H, Böhmig GA, Steinberger P, Zlabinger GJ. Ig-like transcript 4 as a cellular receptor for soluble complement fragment C4d. FASEB J. 2016 Apr;30(4):1492-503.
- Hofer J, Regele H, Böhmig GA, Gutjahr G, Kikić Z, Mühlbacher F, Kletzmayr J. Pre-implant biopsy predicts outcome of single-kidney transplantation independent of clinical donor variables. Transplantion. 2014 Feb 27;97(4):426-32
- Gualdoni GA, Kovarik JJ, Hofer J, Dose F, Pignitter M, Doberer D, Steinberger P, Somoza V, Wolzt M, Zlabinger GJ. Resveratrol enhances TNF-α production in human monocytes upon bacterial stimulation. Biochim Biophys Acta. 2014 Jan;1840(1):95-105.
- Kovarik JJ, Hölzl MA, Hofer J, Waidhofer-Söllner P, Sobanov J, Koeffel R, Saemann MD, Mechtcheriakova D, Zlabinger GJ. Eicosanoid modulation by the short chain fatty acid n-butyrate in human monocytes. Immunology. 2013 Jul;139(3):395-405
- Hölzl MA, Hofer J, Kovarik JJ, Roggenbuck D, Reinhold D, Goihl A, Gärtner M, Steinberger P, Zlabinger GJ. The zymogen granule protein 2 (GP2) binds to scavenger receptor expressed on endothelial cells I (SREC-I). Cell Immunol. 2011;267(2):88-93
- Kovarik JJ, Tillinger W, Hofer J, Hölzl MA, Heinzl H, Saemann MD, Zlabinger GJ. Impaired anti-inflammatory efficacy of n-butyrate in patients with IBD. Eur J Clin Invest. 2011 Mar;41(3):291-8
- Hölzl MA, Gärtner M, Kovarik JJ, Hofer J, Bernheimer H, Sunder-Plassmann G, Zlabinger GJ. Quantification of α-galactosidase activity in intact leukocytes. Clin Chim Acta. 2010 Nov 11;411(21-22):1666-70
- Koppelstaetter C, Schratzberger G, Perco P, Hofer J, Mark W, Ollinger R, Oberbauer R, Schwarz C, Mitterbauer C, Kainz A, Karkoszka H, Wiecek A, Mayer B, Mayer G. Markers of cellular senescence in zero hour biopsies predict outcome in renal transplantation. Aging Cell. 2008 Aug;7(4):491-7
- Hölzl MA, Hofer J, Steinberger P, Pfistershammer K, Zlabinger GJ. Host antimicrobial proteins as endogenous immunomodulators. Immunol Lett. 2008 Aug 15;119(1-2):4-11
* International Patent Application: “Complement split product C4d for the treatment of inflammatory conditions”. Int. Appl. No: PCT/EP2013/063973. Int. Filing Date: 02.07.2013; Pub. Date: 09.01.2014 (Pub. No: WO2014006063)