Dr. med.univ. Konstantin Krychtiuk, PhD
MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Jänner 2017
Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Herrn Dr. Konstantin Krychtiuk aus Anlass der im Top-Journal „Critical Care Medicine“ (IF 7.42) erschienenen Arbeit „Mitochondrial DNA and toll-like-receptor-9 are associated with mortality in critically ill patients“.[1] Diese Arbeit entstand unter der Leitung von Assoc.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Walter Speidl in der Forschungsgruppe von Ao.Univ.-Prof. Dr. Johann Wojta an der Universitätsklinik für Innere Medizin II in enger Kooperation mit dem Ludwig Boltzmann Cluster for Cardiovascular Research. Weitere Kooperationspartner sind die 3. Medizinische Abteilung am Wilhelminenspital unter der Leitung von Ao.Univ.-Prof. Dr. Kurt Huber sowie die Core Facilites an der Medizinischen Universität Wien. Diese international beachtete Studie demonstriert eine mögliche Rolle mitochondrialer DNA in der Entstehung der häufig überschießenden Entzündungsreaktion kritisch kranker Patienten.
Systemische Entzündungsreaktion (SIRS) möglicherweise durch evolutionsbedingte Verwechslung des Immunsystems?
Kritisch kranke PatientInnen, welche einer Behandlung auf einer Intensivstation bedürfen, zeigen häufig das Bild einer unspezifischen, schweren Entzündungsreaktion, obgleich häufig völlig unterschiedliche zu Grunde liegende Erkrankungen die Aufnahme auf die Intensivstation verursacht haben. Dieses als „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS) bekanntgewordene Syndrom beinhaltet Zeichen und Symptome einer Sepsis, jedoch lässt sich hierbei kein Erreger nachweisen. Die genaue Pathophysiologie dieses Syndroms war bisher unbekannt.
In einer prospektiven Beobachtungsstudie an der Intensivstation 13H3 (Leiter Ao.Univ.-Prof. Dr. Gottfried Heinz) der Universitätsklinik für Innere Medizin II konnten nun Mitochondrien als möglicher Auslöser dieser „Schein-Sepsis“ identifiziert werden. Einen Erklärungsansatz hierfür liefert die sogenannte Endosymbiontentheorie, laut derer Bakterien vor rund 1.5 Milliarden Jahren in Einzeller eingewandert sind und seither als Mitochondrien in Symbiose mit den Wirtszellen leben. Diese unter physiologischen Bedingungen strikt intrazellulär vorkommenden Zell-Organellen weisen jedoch noch einige bakterielle Merkmale auf, wie Oberflächenmarker aber vor allem auch eine ringförmige DNA.
Bei kritisch kranken PatientInnen kommt es durch Organschäden zu vermehrter Freisetzung intrazellulärer Moleküle, darunter auch mitochondrialer Bestandteile. Ergebnisse aus Tierversuchen weisen darauf hin, dass Immunzellen mitochondriale DNA (mtDNA) über Toll-Like-Rezeptor-9 (TLR-9) erkennen, und eine Entzündungsreaktion auslösen (Zhang, Nature 2010 doi: 10.1038/nature08780). Derselbe TLR ist auch für die Erkennung bakterieller DNA verantwortlich. Diese Hypothese wurde nun an menschlichen Probanden getestet.
In insgesamt 233 kritisch kranken PatientInnen konnte das Ausmaß der mtDNA am Aufnahmetag als Prognoseprädiktor für das 30-Tage Überleben etabliert werden. In diesem schwer kompromittierten Patientengut, das 30-Tage Überleben betrug lediglich 75% und der mediane APACHE II-Score, ein anerkannter intensivmedizinischer Prognose-Score, betrug 20 Punkte, zeigten PatientInnen mit Plasma mtDNA-Werten in der höchsten Quartile ein 2.3-fach erhöhtes Risiko zu versterben. Dies war unabhängig von Alter, Geschlecht, Aufnahmegrund und APACHE II Score, ein Hinzunehmen der mtDNA-Werte verbesserte die C-Statistik des APACHE II Score sogar noch. Eine weitere wichtige Erkenntnis aus dieser Studie ist, dass zirkulierende Spiegel von mtDNA nur in jenen PatientInnen welche zugleich auch eine erhöhte TLR-9 Expression in zirkulierenden Monozyten aufwiesen, prognostisch wirksam sind. Das höchste Risiko zu versterben, hatten jene PatientInnen mit erhöhter Menge zirkulierender mtDNA sowie einer erhöhten TLR-9 Expression (oberhalb des Medians).[1] Diese vielversprechenden Beobachtungsdaten aus PatientInnen sollen nun im Tiermodell funktionell mittels TLR-9 Inhibition untersucht werden.
Wissenschaftliches Umfeld
Bereits während des Studiums der Humanmedizin begann die wissenschaftliche Arbeit von Herrn Dr. Konstantin Krychtiuk in der Arbeitsgruppe von Ao.Univ.-Prof. Dr. Johann Wojta. Sein Forschungsschwerpunkt ist die Rolle des angeborenen Immunsystems sowohl in der stabilen Atherosklerose, aber auch im Rahmen kritischer Komplikationen ebendieser, wie z.B. dem akutem Myokardinfarkt.[2] Ein wichtiger Fokus galt bisher der Beschreibung der Rolle von Monozyten Subsets sowohl in der stabilen Atherosklerose[3-5], als auch kritisch kranken PatientInnen.[6] Im Rahmen seines PhD-Studiums beschäftigte er sich mit Effekten von Levosimendan auf Endothelzellen und kardiale Myozyten in vitro. Er konnte zeigen, dass Levosimendan, ein Medikament welches in der akuten Herzinsuffizienz eingesetzt wird, anti-entzündliche und gerinnungshemmende Effekte aufweist.[7] 2012 rief er unter der Anleitung von Assoc.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Walter Speidl die „Vienna SIRS Study (VSS)“ ins Leben, welche sich mit entzündlichen Mechanismen in der Entstehung der systemischen Entzündungsreaktion, beschäftigen soll. Die oben beschriebene Arbeit stellt den ersten Output aus der VSS-Studie dar.
Zur Person
Dr. Krychtiuk wurde 1985 in Wien geboren. Nach der Matura und dem Zivildienst bei der Johanniter Unfall Hilfe in Wien, wo zweifelsohne das Interesse an Medizin geweckt wurde, folgte das Medizinstudium an der Medizinischen Universität Wien. Nach Auslandsaufenthalten an der Monash University in Melbourne, Australien sowie am Hospital Virgen del Rocio in Sevilla, Spanien schloss er dieses 2011 in Mindestzeit ab. Bereits seit dem Studium als wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe von Prof. Wojta tätig, folgte nach dem Studium der Humanmedizin das PhD-Studium im Programm „vaskuläre Biologie“, welches er 2016 abschließen konnte. Seit 2014 befindet er sich in Ausbildung zum Facharzt für Innere Medizin an der klinischen Abteilung für Kardiologie der Universitätsklinik für Innere Medizin II.
Ausgewählte Literatur
1. Krychtiuk KA, Ruhittel S, Hohensinner PJ, Koller L, Kaun C, Lenz M, Bauer B, Wutzlhofer L, Draxler DF, Maurer G et al: Mitochondrial DNA and Toll-Like Receptor-9 Are Associated With Mortality in Critically Ill Patients. Crit Care Med 2015, 43(12):2633-2641.
2. Krychtiuk KA, Kastl SP, Speidl WS, Wojta J: Inflammation and coagulation in atherosclerosis. Hamostaseologie 2013, 33(4):269-282.
3. Krychtiuk KA, Kastl SP, Pfaffenberger S, Pongratz T, Hofbauer SL, Wonnerth A, Katsaros KM, Goliasch G, Gaspar L, Huber K et al: Small high-density lipoprotein is associated with monocyte subsets in stable coronary artery disease. Atherosclerosis 2014, 237(2):589-596.
4. Krychtiuk KA, Kastl SP, Pfaffenberger S, Lenz M, Hofbauer SL, Wonnerth A, Koller L, Katsaros KM, Pongratz T, Goliasch G et al: Association of small dense LDL serum levels and circulating monocyte subsets in stable coronary artery disease. PLoS One 2015, 10(4):e0123367.
5. Krychtiuk KA, Kastl SP, Hofbauer SL, Wonnerth A, Goliasch G, Ozsvar-Kozma M, Katsaros KM, Maurer G, Huber K, Dostal E et al: Monocyte subset distribution in patients with stable atherosclerosis and elevated levels of lipoprotein(a). J Clin Lipidol 2015, 9(4):533-541.
6. Krychtiuk KA, Lenz M, Koller L, Honeder MC, Wutzlhofer L, Zhang C, Chi L, Maurer G, Niessner A, Huber K et al: Monocyte subset distribution is associated with mortality in critically ill patients. Thrombosis and haemostasis 2016, 116(5):949-957.
7. Krychtiuk KA, Watzke L, Kaun C, Buchberger E, Hofer-Warbinek R, Demyanets S, Pisoni J, Kastl SP, Rauscher S, Groger M et al: Levosimendan exerts anti-inflammatory effects on cardiac myocytes and endothelial cells in vitro. Thrombosis and haemostasis 2015, 113(2):350-362.