2018 August - Carmen Stecher

Carmen Stecher, MSc

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH August 2018

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Frau Carmen Stecher, MSc, aus Anlass der im Top-Journal „Frontiers in Immunology“ (IF: 6.429) erschienenen Arbeit „PD-1 blockade promotes emerging checkpoint inhibitors in enhancing T cell responses to allogeneic DC“[1]. Die Arbeit entstand in der Arbeitsgruppe von Assoc. Prof. Dr. Peter Steinberger am Institut für Immunologie, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie. Weitere Kollaborationspartner waren Assoc. Prof.ⁱⁿ Dr.ⁱⁿ Katharina Grabmeier und Prof. Dr. Gerhard Zlabinger vom Institut für Immunologie, Dr. Markus Zettl von Boehringer Ingelheim sowie aoProf. Dr. Christoph Höller von der Universitätsklinik für Dermatologie.

Einfluss auf T-Zellen durch Blockierung verschiedener Immune Checkpoints

T-Zellen exprimieren eine Reihe von inhibitorischen Rezeptoren, die unseren Körper als sogenannte “Checkpoints” vor überschießenden Immunreaktionen bewahren und bei der Aufrechterhaltung der Toleranz gegen körpereigene Antigene eine wichtige Rolle spielen. Sie schwächen jedoch auch schützende T-Zellantworten und es hat sich gezeigt, dass die Blockade solcher Signalwege durch Antikörper, sogenannte “Immun-Checkpoint-Inhibitoren”, bei einer Reihe von Tumorerkrankungen wirksam ist [2-5] . Zur Zeit kommen Antikörper, welche die Rezeptoren CTLA-4 und PD-1 blockieren, in der Klinik zur Anwendung. Es gibt jedoch eine Reihe weiterer inhibitorischer Rezeptoren auf T-Zellen, die bei Tumorerkrankungen als therapeutische Ziele in Frage kommen. Dazu gehören TIM-3, BTLA, LAG-3 sowie TIGIT.

In der prämierten Arbeit hat Frau Stecher Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die diese inhibitorischen Rezeptoren auf humanen T-Zellen blockieren, verglichen. Dabei hat sie auch untersucht, inwieweit diese Antikörper die immunstimulatorischen Effekte der PD-1 Blockierung weiter verstärken können. Zur Stimulation der T-Zellen wurden Dendritische Zellen verwendet, da diese Zellen in der Regulation von T-Zellantworten eine zentrale Rolle spielen.

Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass PD-1 Antikörper T-Zellantworten besonders wirksam verstärken können. Weiters wurde gefunden, dass die “neuen” Checkpoint-Inhibitoren ihre Wirkung vor allem dann entfalten wenn PD-1 blockiert wird. Frau Stecher konnte zeigen, dass Antikörper gegen TIM-3, CTLA-4, LAG-3 und BTLA in Kombination mit PD-1 Antikörpern wirksam sind. Die Co-Blockade von “B and T cell attenuator” (BTLA) und PD-1 hat sich in ihrer Studie als besonders wirksam erwiesen, da sie sowohl die CD4 als auch die CD8 T-Zellantwort erhöht hat. Die Ergebnisse der Studie weisen darauf hin, dass Antikörper, die BTLA blockieren besonders in Kombination mit PD-1 Antikörpern therapeutisches Potential haben könnten.

Wissenschaftliches Umfeld

Nach ihrer Masterarbeit, die sie an der Yale School of Medicine (US) in der Arbeitsgruppe von Prof. Richard Flavell durchführte, arbeitete Carmen Stecher von Oktober 2015 bis März 2017 in der Arbeitsgruppe von Assoc. Prof. Dr. Peter Steinberger als Projektassistentin. Dabei hat sie in einem von Boehringer Ingelheim unterstützten Projekt die Rolle von Immune Checkpoints in der Interaktion von humanen T-Zellen mit Dendritischen Zellen untersucht. Im Mai 2017 begann sie im Rahmen des PhD Programms “Immunology” der MUW in der Arbeitsgruppe von Assoc. Prof. Christoph Steininger (Universitätsklinik für Innere Medizin I) mit ihrer Dissertation.

Zur Person

Carmen Stecher wurde 1990 in Schlanders, Südtirol geboren und hat am dortigen Gymnasium mit Auszeichnung maturiert. Danach hat sie in Wien Mikrobiologie und Genetik (BSc 2013) und das Masterstudium Molekularbiologie (MSc 2015) absolviert. Sie hat für ihre Leistungen im Studium mehrere Stipendien und Preise gewonnen. 2017 wurde ihr anlässlich des jährlichen Retreats des Zentrums für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie der Award for the Best Publication verliehen.

Ausgewählte Literatur

1. Stecher, C., Battin, C., Leitner, J., Zettl, M., Grabmeier-Pfistershammer, K., Holler, C., Zlabinger, G. J., and Steinberger, P. (2017) PD-1 Blockade Promotes Emerging Checkpoint Inhibitors in Enhancing T Cell Responses to Allogeneic Dendritic Cells. Frontiers in immunology 8, 572 doi:10.3389/fimmu.2017.00572 (IF 6,429)
2. Hodi, F. S., O'Day, S. J., McDermott, D. F., Weber, R. W., Sosman, J. A., Haanen, J. B., Gonzalez, R., Robert, C., Schadendorf, D., Hassel, J. C., Akerley, W., van den Eertwegh, A. J., Lutzky, J., Lorigan, P., Vaubel, J. M., Linette, G. P., Hogg, D., Ottensmeier, C. H., Lebbe, C., Peschel, C., Quirt, I., Clark, J. I., Wolchok, J. D., Weber, J. S., Tian, J., Yellin, M. J., Nichol, G. M., Hoos, A., and Urba, W. J. (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363, 711-723 (IF 59,558)
3. Topalian, S. L., Hodi, F. S., Brahmer, J. R., Gettinger, S. N., Smith, D. C., McDermott, D. F., Powderly, J. D., Carvajal, R. D., Sosman, J. A., Atkins, M. B., Leming, P. D., Spigel, D. R., Antonia, S. J., Horn, L., Drake, C. G., Pardoll, D. M., Chen, L., Sharfman, W. H., Anders, R. A., Taube, J. M., McMiller, T. L., Xu, H., Korman, A. J., Jure-Kunkel, M., Agrawal, S., McDonald, D., Kollia, G. D., Gupta, A., Wigginton, J. M., and Sznol, M. (2012) Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 366, 2443-2454 (IF 59,558)
4. Wolchok, J. D., Kluger, H., Callahan, M. K., Postow, M. A., Rizvi, N. A., Lesokhin, A. M., Segal, N. H., Ariyan, C. E., Gordon, R. A., Reed, K., Burke, M. M., Caldwell, A., Kronenberg, S. A., Agunwamba, B. U., Zhang, X., Lowy, I., Inzunza, H. D., Feely, W., Horak, C. E., Hong, Q., Korman, A. J., Wigginton, J. M., Gupta, A., and Sznol, M. (2013) Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369, 122-133 (IF 59,558)
5. Nghiem, P. T., Bhatia, S., Lipson, E. J., Kudchadkar, R. R., Miller, N. J., Annamalai, L., Berry, S., Chartash, E. K., Daud, A., Fling, S. P., Friedlander, P. A., Kluger, H. M., Kohrt, H. E., Lundgren, L., Margolin, K., Mitchell, A., Olencki, T., Pardoll, D. M., Reddy, S. A., Shantha, E. M., Sharfman, W. H., Sharon, E., Shemanski, L. R., Shinohara, M. M., Sunshine, J. C., Taube, J. M., Thompson, J. A., Townson, S. M., Yearley, J. H., Topalian, S. L., and Cheever, M. A. (2016) PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Engl J Med 374, 2542-2552 (IF 59,558)