2019 Oktober - Johanna Klughammer und Barbara Kiesel

Johanna Klughammer, PhD und Dr.in Barbara Kiesel

MedUni Wien RESEARCHER OF THE MONTH, Oktober 2019

Die Jury „Researcher of the Month” verleiht die Auszeichnung für diesen Monat Frau Johanna Klughammer, PhD und Frau Dr.ⁱⁿ Barbara Kiesel aus Anlass der im Top-Journal „Nature Medicine“ (IF 32.621) erschienenen Arbeit „The DNA methylation landscape of glioblastoma disease progression shows extensive heterogeneity in time and space.“⁹

Hirntumore (Glioblastom) zeigen eine hohe epigenetische Heterogenität in Zeit und Raum

Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten Hirntumore beim Erwachsenen. Sie treten meist im Alter zwischen 50 und 70 Jahren auf. Patienten werden standardmäßig mit einer Kombination aus Resektion, Radio- und Chemotherapie behandelt, basierend auf einer bereits 2005 publizierten Studie.¹ Trotz multimodaler Therapie überlebt nur die Hälfte der Patienten länger als ein Jahr, und weniger als 10% leben länger als drei Jahre. In den letzten 10 Jahren wurden viele verschiedene Therapieansätze erprobt, doch alle scheiterten an einer hohen Therapieresistenz, die zu einer raschen Tumorprogression führt. Diese außerordentliche Neigung zur Entwicklung von Resistenzen wird darauf zurückgeführt, dass Glioblastome aus vielen molekular unterschiedlichen Tumorzellen bestehen, welche unterschiedlich stark von der Therapie getroffen werden. Dieses bekannte Phänomen der „Tumorheterogenität“ wurde in Glioblastomen bereits auf Ebene der DNA analysiert.^2-5 Weitgehend unbeachtet blieb dagegen für lange Zeit die Epigenetik – also jene genregulatorischen Mechanismen, die nicht die Sequenz der DNA selbst verändern, sondern deren Interpretation.^6,7 Jüngste Studien geben Grund zu der Annahme, dass die epigenetische Fehlregulation wichtiger Gene auch beim Glioblastom eine Rolle spielt, wenngleich die genauen  Veränderungen beim Fortschreiten der Erkrankung bislang unerforscht waren.⁶
In der aktuellen, in Nature Medicine publizierten Studie haben die beiden Erstautorinnen Johanna Klughammer* und Barbara Kiesel** diese epigenetischen Veränderungen erstmals umfassend untersucht.⁸ Dazu wurde das Hauptaugenmerk auf die DNA-Methylierung, einem klassischen epigenetischen Mechanismus gelegt, nachdem in Vorarbeiten eine akkurate Methode zur
genomweiten Analyse in anspruchsvollen Proben erarbeitet wurde.⁹ Analysiert wurde die DNA-Methylierung in longitudinalen Tumorproben von mindestens zwei Zeitpunkten in einer österreich-weiten Patientenpopulation. In weiterer Folge wurden die epigenetischen Daten mit bildgebenden Verfahren und digitaler Pathologie kombiniert. Es konnte gezeigt werden, dass sich viele klinisch relevante Tumoreigenschaften wie Immunzellinfiltration oder transkriptionelle Subtypen auf epigenetischer Ebene widerspiegeln und sich im Verlauf der Erkrankung in charakteristischer Weise verändern. Unter anderem konnten die Autorinnen Veränderungen in der DNA-Methylierung an Genen des Wnt-Signalweges während der Tumorprogression identifizieren. Außerdem war die Heterogenität der DNA-Methylierungsmuster mit dem durchschnittlichen Überleben der Patienten assoziiert. Nicht zuletzt ist diese Studie ein Beispiel dafür, wie im klinischen Routinebetrieb gesammelte Proben für genomweite molekulare Analysen genutzt werden können, um komplexe Erkrankungen besser zu verstehen und relevante Erkenntnisse im Hinblick auf personalisierte Therapien zu gewinnen.

*CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften

**Universitätsklinik für Neurochirurgie, Medizinische Universität Wien

 
The DNA methylation landscape of glioblastoma disease progression shows extensive heterogeneity in time and space.

Klughammer J*, Kiesel B*, Roetzer T, Fortelny N, Nemc A, Nenning KH, Furtner J, Sheffield NC, Datlinger P, Peter N, Nowosielski M, Augustin M, Mischkulnig M, Ströbel T, Alpar D, Ergüner B, Senekowitsch M, Moser P, Freyschlag CF, Kerschbaumer J, Thomé C, Grams AE, Stockhammer G, Kitzwoegerer M, Oberndorfer S, Marhold F, Weis S, Trenkler J, Buchroithner J, Pichler J, Haybaeck J, Krassnig S, Mahdy Ali K, von Campe G, Payer F, Sherif C, Preiser J, Hauser T, Winkler PA, Kleindienst W, Würtz F, Brandner-Kokalj T, Stultschnig M, Schweiger S, Dieckmann K, Preusser M, Langs G, Baumann B, Knosp E, Widhalm G, Marosi C, Hainfellner JA, Woehrer A, Bock C.

Nat Med. 2018 Oct;24(10):1611-1624. doi: 10.1038/s41591-018-0156-x. Epub 2018 Aug 27.
PMID: 30150718
Publiziert am 27. August 2018
Print: Volume 24 Issue 10, October 2018

Wissenschaftliches Umfeld

Diese außerordentlich umfangreiche Studie entstand in enger Kollaboration zwischen dem Klinischen Institut für Neurologie der Medizinischen Universität Wien (Adelheid Wöhrer) und der Arbeitsgruppe „Medical Epigenomics“ am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (Christoph Bock). Diese Kollaboration spiegelt sich auch in den beiden Erstautorinnen wider: Johanna Klughammer, Doktorandin auf dem Gebiet der computergestützten Epigenetik (CeMM) war für die Analyse und Integration des umfangreichen und diversen Datensatzes zuständig, während Barbara Kiesel, Assistentin an der Universitätsklinik für Neurochirurgie und Doktorandin im Doktoratsprogramm Klinische Neurowissenschaften (CLINS), die Erhebung der klinischen Daten und Proben koordinierte. Innerhalb der Medizinischen Universität Wien waren insbesondere die Abteilung für Neuroradiologie und das Computational Imaging Research Lab der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin maßgeblich involviert. Mitentscheidend für die effiziente Umsetzung dieser multizentrischen translationalen Studie war nicht zuletzt das Netzwerk des Österreichischen Hirntumorregisters (ABTR), mit dessen Hilfe Tumorproben aus allen neuroonkologischen Zentren Österreichs erfolgreich eingeschlossen werden konnten. Über den nationalen Kontext hinaus ist dieses Projekt in die Aktivitäten eines internationalen Konsortiums eingebunden, dass die Tumorprogression diffuser Gliome und Glioblastome untersucht (GLASS Consortium https://www.glass-consortium.org

Zur Person

Johanna Klughammer, PhD studierte von 2007 bis 2012 Biomedicine (BSc., MSc.) an der Julius Maximilians Universität Würzburg (Deutschland). Von 2012 bis 2017 war sie als PhD Studentin auf dem Gebiet der computergestützten Epigenetik in der Arbeitsgruppe „Medical Epigenomics“ am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaft unter Prof. Christoph Bock tätig. Nach einer einjährigen Tätigkeit als Post-doc am CeMM ist Johanna Klughammer seit 2018 als Post-doc im Regev Lab (Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA).

 

Dr.ⁱⁿ Barbara Kiesel studierte von 2006 bis 2013 Humanmedizin an der Medizinischen Universität Wien. Seit 2013 ist sie in das Doktoratsstudium Klinische Neurowissenschaften (CLINS) inskribiert und als Assistenzärztin an der Universitätsklinik für Neurochirurgie tätig.

Ausgewählte Literatur

1. Stupp R, Mason WP, Van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996. doi:10.1056/NEJMoa043330.
2. Wang Q, Hu B, Hu X, et al. Tumor Evolution of Glioma-Intrinsic Gene Expression Subtypes Associates with Immunological Changes in the Microenvironment. Cancer Cell. 2017;32(1):42-56.e46. doi:10.1016/j.ccell.2017.06.003.
3. Patel AP, Tirosh I, Trombetta JJ, et al. Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma. Science. 2014;344(6190):1396-1401. doi:10.1126/science.1254257.
4. Lee J-K, Wang J, Sa JK, et al. Spatiotemporal genomic architecture informs precision oncology in glioblastoma. Nat Genet. 2017;49(4):594-599. doi:10.1038/ng.3806.
5. Wang J, Cazzato E, Ladewig E, et al. Clonal evolution of glioblastoma under therapy. Nat Genet. 2016;48(7):768-776. doi:10.1038/ng.3590.
6. Capper D, Jones DTW, Sill M, et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature. 2018;555(7697):469-474. doi:10.1038/nature26000.
7. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):709-722. doi:10.1056/NEJMoa1308345.
8. Klughammer J, Kiesel B, Roetzer T, et al. The DNA methylation landscape of glioblastoma disease progression shows extensive heterogeneity in time and space. Nat Med. 2018;24(10):1611-1624. doi:10.1038/s41591-018-0156-x.
9. Klughammer J, Datlinger P, Printz D, et al. Differential DNA Methylation Analysis without a Reference Genome. Cell Rep. 2015;13(11):2621-2633. doi:10.1016/j.celrep.2015.11.024.