(Wien, 29-10-2024) Eine internationale Studie unter der Leitung der MedUni Wien hat den Transkriptionsfaktor ONECUT3 als Regulator für die Entwicklung von Neuronen im Hypothalamus identifiziert. Transkriptionsfaktoren wie ONECUT3 sind Proteine, die die Aktivität von Genen steuern. Der Hypothalamus ist eine Region des Gehirns, die als Schnittstelle zwischen Gehirn und Körper fungiert und über die Hormonproduktion den Stoffwechsel, das Wachstum und andere Prozesse steuert. Die Forschungsergebnisse können das Verständnis dafür verbessern, wie die vielfältigen hypothalamischen Neuronen funktionelle Spezifität erlangen, und wurden kürzlich in „Nature Communications“ veröffentlicht.
Im Rahmen der Studie fand das Forschungsteam unter der Leitung von Erik Keimpema und Tibor Harkany vom Zentrum für Hirnforschung der MedUni Wien heraus, dass ONECUT3 die Expression von Genen verändert, die regulieren, wie Neuronen ihre komplexe Morphologie erwerben und sich miteinander verbinden. Das Team entdeckte, dass dieser Transkriptionsfaktor dafür sorgt, dass Platzierung und morphologische Entwicklung der hypothalamischen Neuronen zur richtigen Zeit erfolgen. ONECUT3 ist in der Lage, Gene in Neuronen ein- oder auszuschalten, die das Überleben und das Wachstum einer spezifischen Form mit langen Fortsätzen beeinflussen, wodurch die Entwicklung der Zelle und die von ihr übernommenen Funktionen beeinflusst werden.
Durch eine Kombination aus Einzelzell-RNA-Sequenzierung – einer Methode zur Analyse der Aktivität von Genen in einzelnen Zellen – und Zellkulturexperimenten, bei denen ONECUT3 aktiviert wurde, zeigte das Forscherteam, dass ONECUT3 in erster Linie beeinflusst, wie Neuronen ihre langen Fortsätze („Neuriten“) bilden, durch die sie sich mit anderen Neuronen verbinden, um Signale im Nervensystem zu übertragen. Insbesondere wurde gezeigt, dass ONECUT3 die Aktivität von Neuronennavigator-2 (NAV2) beeinflusst, einem Protein, das die physikalischen „Bausteine“ in diesen Fortsätzen, das so genannte Zytoskelett, verändert.
In lebenden Organismen senkte, so die Studie, die Hemmung von ONECUT3 die NAV2-Konzentration und -Aktivität, was zu kürzeren Prozessen und einer geringeren Fähigkeit der Zellen, sich miteinander zu verbinden, führte. Dadurch wurde die Informationsübertragung zwischen den Neuronen verringert. Bei Fadenwürmern, winzigen Würmern, die aufgrund ihres einfachen genetischen Aufbaus in der experimentellen Forschung weit verbreitet, beeinträchtigte das Fehlen ihres einzigen Proto-ONECUT-Gens die Neuriten der sensorischen Neuronen, die die Würmer zur Navigation in ihrer Umgebung nutzen. Folglich waren die Würmer ohne ONECUT nicht mehr in der Lage, sich zu orientieren.
Die Studien zeigten auch, dass die Funktion von ONECUT3 während der gesamten Evolution des Tierreichs erhalten blieb: „Wir fanden es im Hypothalamus von Tieren wie Nacktmullen, Flughunden, Schafen, Mauslemuren und im Menschen“, berichtet Erstautor Erik Keimpema vom Zentrum für Hirnforschung der MedUni Wien. „Wir konnten auch nachweisen, dass ONECUT3 nicht nur für die Differenzierung, also die Entwicklung zu bestimmten Zelltypen, sondern auch für die strukturelle Anpassungsfähigkeit von Nervenzellen verantwortlich ist“, ergänzt Erstautorin Maja Zupančič, ebenfalls vom Zentrum für Hirnforschung der MedUni Wien.
„Unsere Ergebnisse tragen zum Verständnis der Entwicklungsprozesse bei, die das Gehirn von Säugetieren für die Bildung von Neuronen nutzt, deren Funktionen das Leben erhalten. Die Fehlfunktion von ONECUT3 scheint tödlich zu sein und ist ein eindrucksvolles Beispiel dafür, wie ein einziges winziges Molekül tiefgreifende Auswirkungen haben kann und dessen Fehlfunktion so schädlich sein kann“, fasst Studienleiter Tibor Harkany die Bedeutung der Studie zusammen.
Publikation: Nature Communications
Concerted transcriptional regulation of the morphogenesis of hypothalamic neurons by ONECUT3.
Maja Zupančič, Erik Keimpema, Evgenii O. Tretiakov, Stephanie J. Eder, Itamar Lev, Lukas Englmaier, Pradeep Bhandari, Simone A. Fietz, Wolfgang Härtig, Estelle Renaux, Andreas Villunger, Tomas Hökfelt, Manuel Zimmer, Frédéric Clotman & Tibor Harkany
DOI: 10.1038/s41467-024-52762-z
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52762-z
Die Studie wurde gefördert vom Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF, P 34121-B;), dem Schwedischen Forschungsrat (2023-03058), von der Schwedischen Hirnstiftung (Hjärnfonden, FO2022-0300), der Novo Nordisk Foundation (NNF23OC0084476) und dem Europäischen Forschungsrat (FOODFORLIFE, ERC-2020-AdG-101021016).